第三节 宿主的抗感染免疫

1、第三节第三节 宿主的抗感染免疫宿主的抗感染免疫Anti-infection of host 病原微生物或其产物进入机体时病原微生物或其产物进入机体时, 机体首当其冲就面机体首当其冲就面临一个对病原微生物及其产物的识别。识别这些外来异临一个对病原微生物及其产物的识别。识别这些外来异物后，通过天然免疫（物后，通过天然免疫（innate immunity）机制和获得性）机制和获得性免疫免疫 (acquired immunity) 机制清除进入外来异物。这个机制清除进入外来异物。这个过程称为机体的抗感染免疫。天然免疫也称固有免疫过程称为机体的抗感染免疫。天然免疫也称固有免疫（intrinsic imm

2、unity）, 获得性免疫也称适应性免疫获得性免疫也称适应性免疫（adaptive immunity）。）。（一）（一）屏障结构屏障结构 1.皮肤与黏膜皮肤与黏膜（1）阻挡和排除作用）阻挡和排除作用（2）分泌多种抗菌物质）分泌多种抗菌物质:如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等（3）正常菌群对外来菌的拮抗作用）正常菌群对外来菌的拮抗作用 一一、固有免疫、固有免疫 2. 血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等组成。通过脑毛细血管内皮细胞层的状胶质细胞等组成。通过脑毛

3、细血管内皮细胞层的紧密连接和吞饮作用，阻挡病原体及其毒性产物从紧密连接和吞饮作用，阻挡病原体及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统。血流进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统。3. 血胎屏障（血胎屏障（blood-placenta barrier)由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成。由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成。此屏障可防止母体内的病原微生物进入胎儿体内，此屏障可防止母体内的病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。保护胎儿免受感染。 1、模式识别受体（、模式识别受体（PRR）、病原相关分子模式（）、病原相关分子模式（PAMP）2、吞噬和杀菌过程、吞

4、噬和杀菌过程 趋化趋化 识别和黏附识别和黏附 吞入吞入 杀灭和消化杀灭和消化3、依氧杀菌系统、非依氧杀菌系统、依氧杀菌系统、非依氧杀菌系统4、吞噬作用的后果、吞噬作用的后果（二）（二）吞噬细胞吞噬细胞病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）一类或一群特定微生物病原体共有的某些分子结构，高一类或一群特定微生物病原体共有的某些分子结构，高度保守、非特异性、可被非特异性免疫细胞所识别。度保守、非特异性、可被非特异性免疫细胞所识别。是指病原体内存在一些进化上非常保守的与致病性相关是指病原体内存在一些进化上非常保守的与致病性

5、相关的组分的组分常见常见有：脂多糖（有：脂多糖（LPSLPS）、磷壁酸（）、磷壁酸（LTALTA）、肽聚糖）、肽聚糖（PGNPGN）、）、甘露糖甘露糖、细菌、细菌DNADNA、双链、双链RNARNA和葡聚糖等。和葡聚糖等。 是指存在于集体血清、固有免疫细胞表面甚至细胞浆内能是指存在于集体血清、固有免疫细胞表面甚至细胞浆内能够直接识别病原体某些共有特定分子结构的受体。够直接识别病原体某些共有特定分子结构的受体。典型的模式识别受体典型的模式识别受体：甘露糖受体甘露糖受体清道夫受体清道夫受体Toll样受体样受体模式识别受体模式识别受体 （Pattern recognition receptors P

6、RRs）PRR与与PAMP识别不是严格的一对一的识别不是严格的一对一的“锁锁-钥钥”关系。关系。 基本适合基本适合 +分分子振动子振动 柔性结合柔性结合MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（肽聚糖、磷壁酸（G）细菌脂蛋白细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁分枝杆菌细胞壁酵母多糖酵母多糖LPS（G）磷壁酸（磷壁酸（G）RSV F蛋白蛋白dsDNA鞭毛蛋白鞭毛蛋白非甲基化非甲基化CpGDNA* 几乎所有几乎所有TLR均可单独或共同识别均可单独或共同识别多种结构不多种结构不 同的配体同的配体趋化：吸引吞噬细胞穿过毛细血管壁，定向到

7、达炎症部位趋化：吸引吞噬细胞穿过毛细血管壁，定向到达炎症部位 补体活化产物、细菌成分或代谢补体活化产物、细菌成分或代谢识别与黏附识别与黏附：吞噬细胞表面受体（PRR）识别病原表面分子（PAMP） 吞噬细胞表面 IgG Fc受体、补体C3b受体 调理作用吞入吞入：吞噬细胞伸出伪足，吞入病原体形成吞噬体杀灭与消化杀灭与消化：吞噬细胞内的超氧阴离子（活性氧、活性氮）以及各种溶菌酶的作用杀灭并消细菌吞噬和杀菌过程吞噬和杀菌过程吞噬细胞对细菌的吞噬和消化过程示意图吞噬细胞对细菌的吞噬和消化过程示意图杀伤和消化杀伤和消化u 氧依氧依赖性杀菌系统及其作用（赖性杀菌系统及其作用（氧化酶） 1.活性氧中介物活性

8、氧中介物 (reactive oxygen intermediate, ROI); 因吞噬作用而激发呼吸爆发 成分包括：单线态氧单线态氧 1 1O O2 2、H2O2 、 O2. . OH. . 2.活性氮中介物活性氮中介物（reactive nitrogen termediates, RNI）作用系统：成分主要有一氧化氮，亚硝酸盐， 以及硝酸盐等杀菌作用 3、MPO(MPO(髓过氧化物酶髓过氧化物酶) )杀菌系统：杀菌系统：MPO利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐,并形成具有氧化能力的自由基, 构成MPOH2O2卤素系统,在吞噬细胞内杀灭微生物. u 非非氧氧依赖性杀菌系统及其作用依赖性杀菌系

9、统及其作用：酸性PH，溶菌酶，防御素.（1）溶菌酶和杀菌性蛋白的作用，可对细菌发挥杀伤，消化或分解的作用。（2）酸性的作用，因糖酵解乳酸积累而导致ph下降。乳酸本身不仅具有杀菌抑菌作用，同时也为各种水解酶提供了最适的作用条件。吞噬作用的结果：吞噬作用的结果： 完全吞噬（杀灭） 不完全吞噬（不被杀死）不完全吞噬（不被杀死） 组织损伤（溶酶体） 抗原提呈（启动特异性免疫）（三）体液因素的作用（三）体液因素的作用1.补体（补体（complement):经典途径，旁路途径经典途径，旁路途径抗感染免疫机制：抗感染免疫机制：溶解和杀伤作用：溶解和杀伤作用：C56789 膜攻复合物膜攻复合物趋化作用趋化作用

10、: C3a, C5a调理作用：调理作用：C3b,C4b2. 溶菌酶（溶菌酶（lysozyme）:主要来源于吞噬细胞主要来源于吞噬细胞广泛分布于血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中；广泛分布于血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中；抗感染机制：抗感染机制：作用于作用于G+肽聚糖，使细菌细胞壁裂解而溶菌肽聚糖，使细菌细胞壁裂解而溶菌;在特异性抗体参与下，也可破坏在特异性抗体参与下，也可破坏G-菌。菌。 3. 抗微生物肽（抗微生物肽（antimicrobial peptide）：）：一类富含碱性氨基酸的小分子多肽，文献中有抗菌一类富含碱性氨基酸的小分子多肽，文献中有抗菌肽，肽抗生素等。肽，肽抗生素等。

11、其杀菌机制是破坏细菌细胞膜的完整性，使菌细胞其杀菌机制是破坏细菌细胞膜的完整性，使菌细胞溶解死亡。溶解死亡。 其他：乙型溶素，组蛋白，吞噬细胞杀菌素等等。其他：乙型溶素，组蛋白，吞噬细胞杀菌素等等。二、二、适应性免疫（适应性免疫（adaptive immunity）适应性免疫也称适应性免疫也称获得性免疫，是机体在接触获得性免疫，是机体在接触病原之后或接受抗原刺激之后形成的免疫反应，病原之后或接受抗原刺激之后形成的免疫反应，其作用具有高度特异性和记忆性。其作用具有高度特异性和记忆性。获得性免疫包括获得性免疫包括体液免疫体液免疫及及细胞免疫细胞免疫，分别，分别由由B淋巴细胞淋巴细胞和和T淋巴细胞淋

12、巴细胞所介导。所介导。（一）体液免疫（一）体液免疫1. 抑制病原体黏附抑制病原体黏附黏膜表面的分泌型IgA型抗体，可发挥阻断细菌黏附以及阻断病毒吸附敏感细胞的作用。（一）体液免疫（一）体液免疫2. 调理吞噬作用：抗体与补体可激活吞噬细胞吞噬功能。调理吞噬作用：抗体与补体可激活吞噬细胞吞噬功能。（一）体液免疫（一）体液免疫3. 中和毒素毒性，故这类抗体也称为中和毒素毒性，故这类抗体也称为“抗毒素抗毒素”。阻断外毒素与靶细胞上特异性受体结合；或封闭毒素的活性部分。（一）体液免疫（一）体液免疫4. 抗体和补体的联合溶菌作用抗体和补体的联合溶菌作用攻膜复合物攻膜复合物（一）体液免疫（一）体液免疫5.

13、依赖抗体的细胞毒作用依赖抗体的细胞毒作用( (二）二） 细胞免疫细胞免疫1. 细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL)通过分泌穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤靶细胞；通过分泌穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤靶细胞；通过通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。途径诱导靶细胞凋亡。CTL在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害，可连续杀在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害，可连续杀伤多个靶细胞。伤多个靶细胞。( (二）二） 细胞免疫细胞免疫2. Th1细胞的作用细胞的作用 通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫。通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫。例如，例如，

14、IFN-可活化巨噬细胞，增强对胞内微生物的可活化巨噬细胞，增强对胞内微生物的杀灭作用。杀灭作用。同时，还可以加强固有免疫和特异性免疫。同时，还可以加强固有免疫和特异性免疫。 黏膜免疫系统是由分布于胃肠道、泪道、唾液分泌管、黏膜免疫系统是由分布于胃肠道、泪道、唾液分泌管、呼吸道、泌尿道和乳腺黏膜内的淋巴组织组成的，占据呼吸道、泌尿道和乳腺黏膜内的淋巴组织组成的，占据了机体淋巴组织的大部分，是病原微生物侵入的主要门了机体淋巴组织的大部分，是病原微生物侵入的主要门户。户。 粘膜粘膜是吸收、消化和交换营养物质的场所是吸收、消化和交换营养物质的场所,面积巨大面积巨大,分布分布于人的胃肠道的面积有于人的胃

15、肠道的面积有400平方米平方米,200倍于皮肤表面。倍于皮肤表面。（三）黏膜免疫（三）黏膜免疫粘膜免疫系统的淋巴器官有两个基本特性:（1）接近抗原;（2）诱导和效应位点的区域化消化道相关淋巴组织(GALT) ：由派伊尔结(PP)、肠系膜淋巴结(MLN)以及分散在粘膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。（1）LP中的T细胞 对抗原缺乏应答,却分泌大量效应因子(如 IL-4、IL-5),表现出一种提前进入分化的状态。简而言之,LP的T细胞一般无反应性,只对通过异常途径提呈的抗原感兴趣。（2）上皮间的T细胞功能不明，推测IEL可分泌角质化细胞生长因子(KGF),促进上皮细胞的生长和更新，维持

16、肠道内环境的稳定。黏膜致敏活化的淋巴细胞经胸导管、血液又落户于粘膜部位发挥作用,而外周组织中活化的淋巴细胞就不会进入粘膜。这种现象的一个好处是在粘膜某一处致敏的淋巴细胞可以传播到粘膜组织的各个部位3.粘膜淋巴细胞的归巢性4.粘膜作为胸腺外T细胞分化的场所传统上T、B淋巴细胞分别在胸腺和骨髓分化成熟。近30年来,不断累积的证据表明, 小肠可被视为另一类初级免疫器官。B细胞可以在PP中,T细胞可以在小肠上皮处完成分化,并且粘膜可以提供淋巴细胞前体。5.粘膜免疫系统的应用通过粘膜免疫途径的免疫方法在生产实践中已被广泛应用，有效预防一些畜禽传染病的发生。鼻粘膜给药进行粘膜免疫简便易行，药物经鼻粘膜部丰富的毛细血管吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道酶的破坏和肝脏对药物的消除效应，有利于提高生物利用度和血药浓度。四、抗胞内菌感染的免疫四、抗胞内菌感染的免疫胞外菌胞外菌：寄居在细胞外，如宿主细胞表面、组织间隙、血液、淋巴液和组织液。兼性胞内菌：主要在宿主细胞内寄居，也可在宿主体外无活细胞的适宜环境下生长繁殖（结核分枝杆菌、伤寒沙门菌等）专性胞内菌：必须