GMP 体系介绍PPT

1、质量管理体系介绍质量管理体系介绍原则原则质量保证系统是以确保药品质量保证系统是以确保药品一贯地一贯地符合其质符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。量要求为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任及法律责任基础基础中华人民共和国中华人民共和国药品管理法药品管理法中华人民共和国中华人民共和国药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国药典欧洲药典欧洲

2、药典 USP当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚及澳大利亚TGA GMP生产、包装药品及对药品进行理化、微生物生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是管理人员的主要任务。因素进行管理是管理人员的主要任务。 中国中国GMP规定规定 FDA cGMP，EMEA GMP 国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求 日本日本GMP 澳大利亚澳大利亚TGA GMP质量系统质量系统管

3、理职责管理职责人员资格和人员培训人员资格和人员培训文件管理制度文件管理制度环境系统环境系统法规符合制度法规符合制度变更管理变更管理偏差和管理偏差和管理顾客投诉和不良反应报告制度顾客投诉和不良反应报告制度GMP检查制度检查制度建筑、厂房及设备管理建筑、厂房及设备管理验证制度验证制度物料管理制度物料管理制度生产及工艺控制生产及工艺控制返工及再加工管理返工及再加工管理包装及贴签管理包装及贴签管理维护及校准制度维护及校准制度取样、检验及物料的判定取样、检验及物料的判定稳定性考察稳定性考察生产商管理生产商管理电子数据处理系统电子数据处理系统产品的设计和开发产品的设计和开发技术转移技术转移项目管理项目管理

4、 第一章第一章: 通则通则 第二章第二章: 人员人员 第三章第三章: 厂房厂房 第四章第四章: 设备设备 第五章第五章: 清洁与卫生清洁与卫生 第六章第六章: 原料、辅料和包装材料原料、辅料和包装材料 第七章第七章: 生产管理生产管理 第八章第八章: 包装和标签包装和标签 第九章第九章: 文件管理文件管理 第十章第十章: 质量管理质量管理 第十一章第十一章: 自检自检 第十二章第十二章: 销售记录销售记录 第十三章第十三章: 投诉和药物不良反应报告投诉和药物不良反应报告SOP系统章节的系统章节的组织以中国的组织以中国的GMP为准为准(1998版版)一般文件一般文件： 与产品无关与产品无关v标准

5、操作规程标准操作规程v验证总计划及设施、系统、设备、程序及验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件房间验证文件v工厂基本介绍工厂基本介绍专用文件专用文件： 与产品有关与产品有关v产品生产标准及批生产记录原件产品生产标准及批生产记录原件v产品工艺验证文件及清洁验证文件产品工艺验证文件及清洁验证文件v产品、物料质量标准和分析方法产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件政府注册文件验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准

6、变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录 确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证可作为生产工艺的回顾性验证12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度等） 生产部生产部偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术

7、评估、措施、决定）解释、技术评估、措施、决定） 变更变更 拒收和返工（原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OOS） 稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term) 质量部质量部 技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质

8、量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此偏差质量管理制度的一个重要方面，应对此偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。跟踪。 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提出偏差报告；由工程、

9、生产、程部主管负责提出偏差报告；由工程、生产、QA经经理共同进行风险评估，以确定对所生产理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的产品质量的影响。的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施；生产主管已采取的措施及需要追加的措施；QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。处理意见。（1）批记录中规定的生产指令（特别是）批记录中规定的生产

10、指令（特别是IPC试验失败）试验失败）（2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常或使用的生产物料出现异常（3）重大事件）重大事件 （4）监测报告）监测报告 在批产品放行之前，偏差报告必须得到审批。在批产品放行之前，偏差报告必须得到审批。 所有有关偏差报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关偏差报告的文件，必须成为批记录的一部分。 1） IPC试验失败试验失败 10）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2） IPC设备异常设备异常 11）监测结果超出规定）监测结果超出规定 限度限度 3）

11、生产设备或设施异常生产设备或设施异常 12）在生产）在生产/包装区域发包装区域发 现昆虫现昆虫 4） 功能测试失败功能测试失败 13）计量仪器的校准不）计量仪器的校准不 合格合格 5） 物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 14）超出时限的维护）超出时限的维护 6） 配方错误配方错误 15）一批内设备连续停）一批内设备连续停 止超过止超过3小时小时 7） 操作失误操作失误 16）一批内设备同一故）一批内设备同一故 障停止超过障停止超过3次次 8） 生产环境异常生产环境异常 17）其他重大事件和结）其他重大事件和结 果果 9） 缺少生产文件缺少生产文件 1）产品物料号和产品名称）产

12、品物料号和产品名称 8）发生偏差）发生偏差/失败的可能失败的可能原因或解释原因或解释2）批号）批号 9）偏差在药物的风险性中）偏差在药物的风险性中的分类的分类3）偏差发现者）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批）陈述是否影响其他的批次次 4）发现了什么偏差）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止）生产是否停止 7）偏差）偏差/失败的详细描述失败的详细描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 正常情况下

13、，即跟踪行动在我们的控制能力正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力 内，内，“完成日期完成日期”为为15个日历日个日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，可以根据不同情况而制定，但但不应超过不应超过4个月个月。 每个偏差报告的每个偏差报告的 “完成日期完成日期” 应在偏差报告数应在偏差报告数据库中记录。据库中记录。 QA经理须在完成的偏差报告上经理须在完成的偏差报告上签字确认签字确认，表示，表示确认相应确认相应 措施已经落实措施已经落实 。QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员

14、工每周对措施的落实情况进行追踪生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬而未决及未按期落实的质量会议上商讨对悬而未决及未按期落实的措施。的措施。原因原因举例举例措施措施1生产设备或设施异常称的打印机故障，不能打印出称量标签1. 双人复核去离子水及成品的称量，手工填写标签2. 购买新的称，并按要求安装2物料衡算和/或产率结果超标 包装过程中铝箔的物料衡算超标由于此情况出现较少，通知供应商调查原因，要求供应商做改进3操作失误纸盒上的批号设置错误：把批号中的数字0设置为字母O1. 及时改正批号，更换所有批号错误的纸盒2. 重新培训手工包装操作人员4

15、生产环境异常温度超出限度，持续时间超过4小时工程人员调查原因并检修原因原因举例举例措施措施5一批内设备连续停止超过3小时 由于灌装后管体表面有小坑，灌装机连续停机超过3个小时进行维修1. 维修时目检每一支药管并挑出所有有缺陷的药管2. 工程人员现场调查原因并检修，检修后设备运行正常6一批内设备同一故障停止超过3次 本批生产中，不下说明书或多张一起下，由说明书导致的故障超过3次更换新的说明书折叠机，通过调试运行正常7其他重大事件和结果中间过程监控间隔应为2030分，但是生产时由于操作工疏忽，发现有一次间隔了40分钟1. 对相应的时间内的产品抽样检查，结果符合要求2. 培训操作工包装过程控制 为什

16、么对环境进行监测? （1 ）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当确保及时采取适当措施以阻止或改变措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。行追踪及风险评估。 为什么对环境进行监测? （2 ）中国中国 GMP (1998) 第第 3章章, 第第15款和附录款和附录:洁净室洁净室(区区)内空气的微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期定期监测监测，监测结果应记录存档。，监测结果应记录存档。中国中国 GMP (1998

17、) 第第 3章章, 第第26款款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定定期监测期监测。 为什么对环境进行监测? （3 ）中国中国GMP 1998 第第3章章:厂房与设施厂房与设施厂房厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明充足的照明空气净化空气净化压差压差温度和湿度温度和湿度水池和地漏水池和地漏人员及

18、物料出入人员及物料出入防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室称量室和配料室检验室和留样室检验室和留样室仪器专用室仪器专用室 在药厂监测什么?生产区生产区 库房库房微生物实验室微生物实验室取样间取样间试剂库试剂库纯化水系统纯化水系统自来水自来水压缩空气系统压缩空气系统人员人员压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子数尘埃粒子数微生物微生物(空气空气, 表面表面, 压缩压缩空气空气, 水池水池 & 地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置 风速风速体检体检 微生物监测的行动限度 (Action L

19、imit) 微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1） 微生物监测的报警限度（Alert Limit） （2 ）050100100 微生物监测的不良趋势 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以以确保：确保：产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准应满足所有的法规应

20、满足所有的法规 并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。上市上市新产品新产品新的包装规格新的包装规格新规格（含量）新规格（含量）撤销撤销产品产品特定的包装规格特定的包装规格特定的规格（含量）特定的规格（含量）其它其它其它其它v 产品外观产品外观v 产品的成份组成产品的成份组成/质量标准质量标准/有效期有效期v 产品的生产工艺和生产过程产品的生产工艺和生产过程v 取样、分析检测方法取样、分析检测方法/放行程序放行程序v 初级包装材料初级包装材料v 成品、半成品、原辅料和初级、次级包装成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更材料生产商的变更

21、v 包装材料设计样稿和内容的变更包装材料设计样稿和内容的变更v 其它在政府注册、备案的技术文件的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更v 技术变更技术变更提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变更申请是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪 实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动： 验证验证 稳

22、定性研究稳定性研究 修改修改SOP或相关文件或相关文件 员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等稳定性研究类型稳定性研究类型目的目的长期稳定性研究长期稳定性研究Long term stability通过时间点的真实数值来定义新产品的有效期通过时间点的真实数值来定义新产品的有效期加速稳定性研究加速稳定性研究Accelerate stability为推算产品有效期，短期偏差及稳定性对比提供数据支持。为推算产品有效期，短期偏差及稳定性对比提供数据支持。长期确认稳定性研究长期确认稳定性研究On-goi

23、ng Stability对首次投放市场的产品进行稳定性试验，已确定产品的初对首次投放市场的产品进行稳定性试验，已确定产品的初期稳定性。期稳定性。跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究Follow-up Stability通过稳定性试验数据，以获取生产工艺过程中稳定性的变通过稳定性试验数据，以获取生产工艺过程中稳定性的变化趋势，对产品进行监控。化趋势，对产品进行监控。强迫性稳定性研究强迫性稳定性研究Stress testing通过严格条件下（通过严格条件下（4040C C）的稳定性试验，来确定产品的）的稳定性试验，来确定产品的降解方式。降解方式。批的选择批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量）

24、，仅 用于注册目的 变更要求贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月 批的选择批的选择 当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。 变更要求 贮存条件贮存条件 在中国常规贮存条件为 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则

25、应在中间条件下进一步做加速稳定性试验（中间试验） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 试验间隔试验间隔 至少3？个时间点：0, 1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。 0,1,2,3,6月，用于官方注册。 批的选择批的选择 单一规格产品 - 每年一批；如果批次100，则每年两批 - 发生变更或偏差时 多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。 贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区

26、制定标准贮存条件。试验间隔试验间隔 至少每年应进行该试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。 如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0, 6, 12, 18, 24月。试验参数试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。物理物理化学特性化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂

27、） - 含量（所有产品）含量（所有产品） - 降解产物（所有产品）降解产物（所有产品） - 防腐剂（如果有）防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品） 生产商管理相关法规生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商资质认定程序生产商审核程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求 (1998(1998年修订年修订)()(局令局令第第9 9号号) ) 第五章第五章 物物 料料 第三十八条第三十八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制药品生产所用物料的

28、购入、储存、发放、使用等应制 定管理制度。定管理制度。 第三十九条第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。量产生不良影响。 第四十一条第四十一条 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。定入库。 药品药品GMPGMP飞行检查暂行规定飞行检查暂行规定( (国食药监安国食药监安20061652006165号号) )全国药品生产专项检查实施方案全国药品生产专项检查实施方案

29、( (国食药监安国食药监安20062992006299号号) )整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案( (国食药监办国食药监办20064652006465号号) )整顿和规范整顿和规范“三品一械三品一械”市场秩序专项行动方案市场秩序专项行动方案京药监办京药监办200620062828号号 加强药品生产企业动态监督检查。加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品品GMPGMP情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方情况进行全面检查。通

30、过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4 4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案

31、应齐全、完整。齐全、完整。GMP方针：方针： 生产商管理生产商管理要求要求生产商评估生产商评估生产商的批准生产商的批准生产商的控制生产商的控制生产商审核生产商审核公司建立以下公司建立以下5个与生产商管理相关个与生产商管理相关SOPs： 变更管理变更管理 药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试 可选择的生产商的管理可选择的生产商的管理 生产商管理生产商管理 外部分析报告书上结果转移外部分析报告书上结果转移 生产商审核生产商审核出现以下变更须通知公司出现以下变更须通知公司许可证更新许可证更新关键物料关键物料生产工艺生产工艺生产车间生产车间生产设备生产设备检验方

32、法检验方法包装方式包装方式其他可能影响产品质量因素其他可能影响产品质量因素只有得到公司书面批准才能实施变更！只有得到公司书面批准才能实施变更！国际生产商数据转移的前提条件国际生产商数据转移的前提条件: * 批准的合格生产商批准的合格生产商 * 六批可比性数据六批可比性数据 * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * 更新检验规程更新检验规程 2.2. 本土生产商数据转移的前提条件本土生产商数据转移的前提条件 * * 批准为合格生产商已批准为合格生产商已5 5年年 * * 2 2年无年无1 1批拒收发生批拒收发生 * * 2 2年无严重投诉年无严重投诉 * * 6 6批数据可比性批数据

33、可比性 * * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * * 更新检验规程更新检验规程 3.3.其他要求其他要求 * * 公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/ /美国美国/ /英国英国/ /日本药典相同日本药典相同 * * 每年至少每年至少1 1批进行理化微生物全检批进行理化微生物全检 * * 如果发现检测结果和质量标准存在偏差如果发现检测结果和质量标准存在偏差, ,需对数据转移进行再次评估需对数据转移进行再次评估 * * 可进行数据转移的生产商应每可进行数据转移的生产商应每2 2年进行回顾年进行回顾人员的管理 仪器设备的管理 文件的管理 试剂的管理

34、检测的管理人员的资质人员的资质工作职责的描述工作职责的描述人员的培训人员的培训人员的安全管理人员的安全管理仪器设备的采购仪器设备的采购以满足检测要求为前提以满足检测要求为前提仪器日志的建立（仪器日志的建立（logbook）仪器的安装验证及功能测试仪器的安装验证及功能测试方案方案报告报告仪器的操作方法及人员培训仪器的操作方法及人员培训操作方法操作方法SOP仪器校验或性能测试的仪器校验或性能测试的SOP人员的培训及记录人员的培训及记录仪器的维护及记录仪器的维护及记录仪器的周期性验证及再验证仪器的周期性验证及再验证文件的种类文件的种类SOP，标准操作规程，标准操作规程技术注册文件（质量标准，检验规程

35、）技术注册文件（质量标准，检验规程）原始记录及报告原始记录及报告文件的培训及记录文件的培训及记录原始数据的管理原始数据的管理实时填写实时填写检查复核批准检查复核批准存档存档超标结果调查超标结果调查适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验 适用于对下列物料的定性、定量分析：适用于对下列物料的定性、定量分析： 医药产品（包括生物制剂和医疗器械）医药产品（包括生物制剂和医疗器械） 原料和赋形剂原料和赋形剂 中间体中间体 药物活性组分药物活性组分(APIs)(APIs) 初级和次

36、级包装材料初级和次级包装材料不包括：与质量评估无直接关系的检查不包括：与质量评估无直接关系的检查 有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定实验值：指单个检验值，经过计算实验值：指单个检验值，经过计算 ( (如平均如平均) ) 可得到报告值可得到报告值报告值报告值: :（等同于实验结果）是指可以与检测（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。标准比较的用于最终报告的分析结果。超标结果：是指超过检验标准的有效的报告超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。值。可以是定量的或定性的结果。 发现实验结果超标时，实验人

37、员应该立即停发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态不受改变。不受改变。一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告管报告, ,由实验室主管或其指定代理人决定下由实验室主管或其指定代理人决定下一步所采取的措施一步所采取的措施开始开始OOSOOS调查调查物料物料原因原因检验项目检验项目措施措施结论结论1辅料（赋型剂）PH 值低于低限PH 值1)重复实验，结果仍旧低于低限2)重新取样，换人操作，结果低于低限拒收拒收2铝箔1. 宽度高于高限2. 粘合层的重量稍高于高限1. 宽度2. 粘合层

38、的质量1)高粘合层的铝箔也是正常规格的一种2)由于粘合层是均匀的，可以用于生产3)通知供应商按照标准生产放行放行3辅料（色素）炽灼失重结果高于高限炽灼失重通过检查中国药典和欧洲药典，发现该辅料的分子式不相同，故不能用中国药典标准衡量放行放行4片面边缘发现有小黑点外观1)缺陷评估结果不符合要求2)通知 供应商，产品退回拒收拒收5塑料硬片总厚度超高限总厚度1)通过与生产主管讨论，认为此缺陷很小，不对产品质量有影响，认为可以放行。2)通知供应商放行放行6外观（铝塑板）药板网格上打印信息不清晰外观1)生产及时调查原因2)原因调查: 由于铝箔打印出现问题，通知供应商改进打印质量3)缺陷评估结果正常拒收拒

39、收分类储存分类储存 （物料安全数据单（物料安全数据单MSDS）固体试剂固体试剂液体试剂液体试剂易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的混放的剧毒试剂及易制毒试剂单独管理剧毒试剂及易制毒试剂单独管理室温、低温室温、低温普通、干燥器普通、干燥器有效期管理有效期管理配制试剂应有配制方法及记录配制试剂应有配制方法及记录目的目的组织和责任组织和责任定义和名词解释定义和名词解释技术接收技术接收关键参数关键参数校准校准GMPGMP确认确认工艺验证工艺验证清洁验证清洁验证验证验证/ /确认方案确认方案验证验证/ /确认报告确认报告最坏条件最坏条件计算机程序

40、验证计算机程序验证方案和报告方案和报告验证验证/确认方案确认方案验证验证/确认报告确认报告验证验证/确认清单的更确认清单的更新新变更控制变更控制验证总计划的变更验证总计划的变更验证验证/确认方案的变确认方案的变更更工艺的变更工艺的变更工厂信息工厂信息概况概况主要设计原则主要设计原则建筑建筑控制文件清单控制文件清单SOP 清单清单方针和指南清单方针和指南清单技术安装及其确认清单技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性分析方法和确认必要性清单清单清洁验证测试方法的验清洁验证测试方法的验证清单证清单计算机计算机/IT系统的清单系统的清单产品信息清单产品信息清单

41、附录附录清洁验证是清洁验证是一贯地一贯地生产高质量产品的一个基本要生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始素，清洁的目的是确保药品生产开始 前设备表面前设备表面的清洁度符合要求。的清洁度符合要求。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：清洁程序，而验证范围也可能不同： 产品变更产品变更 处方变更处方变更 剂量变更剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估

42、：在如下情况下清洁程序需要被评估： 在同一产品不同批次之间在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后在安装、维护和修理设备前、后 通常，设备用完后应马上清洁；通常，设备用完后应马上清洁； 如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水； 无论在哪，设备在储存前应干燥；无论在哪，设备在储存前应干燥； 直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操 作方法进行清洁；作方法进行清洁； 操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小； 清洁程序根据

43、如下情况而有所不同清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品）变更产品（不同的药品） 配方变更（活性成分不变，辅料不同）配方变更（活性成分不变，辅料不同） 强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同） 同一产品不同批号间的清洁同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之

44、前的最大间隔时间。一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。 由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次 使用前的最大间隔时间。使用前的最大间隔时间。从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定为参考产品。品中最难以清洁的产品将被指定为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对设备组是

45、通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特定的参考产品。每个不同的清洁程序应指定特定的参考产品。活性成分的化学分析活性成分的化学分析 参考产品：参考产品：3个循环个循环 每一个附加的活性成分：每一个附加的活性成分：1个循环个循环 清洁剂的化学分析清洁剂的化学分析在参考产品的清洁验证期间，对每一设备在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组执行组执行3个循环验证（与产品无关）个循环验证（与产品无关） 微生物分析微生物分析共进行共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后闲置立即进行，另一个循环在清洁后闲置72小小时后进行（与产品无关）时后进行（

46、与产品无关）肉眼检查肉眼检查没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色 变化是可以接受的。变化是可以接受的。 清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁清洁 干燥干燥活性成分活性成分存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污染将不超过于其最小单剂量的千分之一。最大污染将不超过10ppm（百万分之一）（百万分之一） 清洁剂清洁剂下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100ppm。微生物污染微生物污染培养皿或擦拭试验培养皿或擦拭试

47、验与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。生物量的十分之一。此外，下面的限度决不能超过此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：细菌总数： 50 cfu / 25cm2 (D级洁净区）（级洁净区）（cfu =菌落形成菌落形成单位）单位） 100 cfu / 25cm2 (E级洁净区）级洁净区） 酵母菌和霉菌酵母菌和霉菌 10 cfu / 25cm2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不不能检出能检出/ 25cm2 冲洗取样冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。纯化水的要求。 细菌总数：细菌总数： 100 cfu / ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不不 能检出能检出/ 10