Marfan综合征合并脊柱侧弯

1、Marfan综合征合并脊柱侧弯第一部分 Marfan 综合征 (Marfan syndrome ,MFS) 1896年由法国医师 Dr . Antoine-Bernard Marfan 首先描述（5.5 year old girl，) 该类临床特征于1914年被命名为Marfan综合征(MFS)Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 1990 年, Kainulainen 等应用连锁分析证明编码微纤维蛋白1( fibrillin 1, FBN1 ) 的基因定位于15 号染色体上, Diet z 等进一步确定其基因定位于15q15-q21. 3。Marfan 综合征(M

2、arfan syndrome ,MFS) 现已证实位于 15 号染色体长臂即 15q21.2 上编码微纤维蛋白的基因即FBN1( fibrillin-1 gene)基因的缺陷或突变是该病的主要病因 已确认此基因的 201 种突变可导致Marfan 综合征的发病 Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) FBN1 基因 cDNA 全长200kb, 65 个外显子, 编码序列为10kb。mRNA有 9663 个核苷酸, 开放阅读框为 8613 个核苷酸。FBN1 的产物为原纤蛋白-1, 分子量为350kDa, 富含半胱氨酸糖蛋白单体。 FBN1 基因具有较高的突变率, 到目

3、前为止, 已发现有 2946 种突变，但尚无突变热点。Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) FBN1 基因突变明显地减少了 mRNA 的表达。如果突变体 mRNA 的表达量在6% 到10%之间, 那么其所产生的截短肽会严重影响微纤维的聚合结构。突变等位基因的产物干扰着野生型等位基因的功能, 即突变多肽的表达干扰了正常的原纤蛋白单体聚合成大的、多聚的结构, 从而造成了 Marfan 综合征各种表型, 即显性负效应发病机制。Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 转化生长因子 受体-2 ( transforming growth factor-

4、beta receptor type , TGFBR2) 是在2004 年新发现的另一种基因，与Marfan综合征的发病相关 定位于3p24. 1Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) MFS家系的TGFBR2基因组结构和基因突变Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) Marfan综合征是一种常染色体显性遗传、发生于结缔组织的先天性病症，主要累及6 个器官系统 分别是骨骼系统、心血管系统、视觉系统、肺、皮肤及中枢神经系统Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 骨骼系统 : 瘦长体型、细长脸、瘦长四肢 细长指(趾) 、

5、双臂平展长度/ 身高 11%、掌骨指数8Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 骨骼系统 : 胸骨畸形(漏斗胸或鸡胸) 关节韧带松弛、关节半脱位拇指征拇指征腕腕 征征Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 骨骼系统 : 高腭弓Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 典型心血管系统表现: 心血管系统异常( 主动脉根部扩张和/ 或二尖瓣脱垂) 可见主动脉窦部典型的大蒜头样扩张Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 典型视觉系统表现： 晶状体（不全）脱位Marfan 综合征(Marfan synd

6、rome ,MFS) 以往Marfan综合征的诊断国际上一般遵循文献标准（ 1996年，Ghent诊断标准）- 如患者有一级亲属患Marfan 综合征,有骨骼、心血管、视觉、肺、皮肤及中枢神经系统等6 个系统中的2 个系统同时受累且至少1 个系统临床表现明显时诊断才成立- 如患者无亲属患Marfan 综合征,有骨骼系统的临床表现并且有其他5 个系统中的2 个系统同时受累且至少1 个系统临床表现明显时诊断才成立年龄依赖年龄依赖疾病多样性疾病多样性Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) MFS临床诊断标准临床诊断标准 （Ghent标准标准2010年修订版）年修订版）缺乏M

7、FS家族史的情况下:1. Aortic root （主动脉根径）Z 值 2 合并 晶状体脱位2. Aortic root Z 值 2 合并 FBN1 突变3. Aortic root Z 值 2 合并 系统评分74.晶状体脱位合并 FBN1 突变并且主动脉病例异常已知MFS家族史的情况下:1.晶状体脱位2. 系统评分73. Aortic root Z 值2FBN1基因突变基因突变 防止过度诊断防止过度诊断 Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) MFS临床诊断标准临床诊断标准 （Ghent标准标准2010年修订版）年修订版）系统评分:屈拇征和腕征阳性 = 3 (屈拇征

8、或腕征阳性 = 1);鸡胸或漏斗胸畸形 = 2 (漏斗胸/胸廓不对称 = 1);后足内翻畸形 = 2 (扁平足= 1); 硬脊膜膨胀 = 2;髋臼前凸/髋关节内陷 = 2;身体躯干/下肢长度的比值减少 或 上肢长度/身高的比值增大 并不伴严重脊柱侧凸 = 1;脊柱侧弯或脊柱后凸畸形 = 1; 肘关节外展减少 = 1;面部特征(3/5) = 1 ( 长头 , 眼球内陷 , 眼睑下斜 , 颧骨发育不全 , 缩颌 ) ;皮肤萎缩（牵拉痕）= 1; 中度近视 = 1; 二尖瓣脱垂 = 1.埃及法老图坦卡蒙有马凡综合征？埃及法老图坦卡蒙有马凡综合征？Marfan 综合征(Marfan syndrome

9、,MFS) MFS临床诊断标准临床诊断标准 （Ghent标准标准2010年修订版）年修订版）Aortic root Z -score ：新纳入的Z-值评价方法评价主动脉根部扩张主动脉根部扩张的程度取决于年龄、身高和体重（体表面积BSA）而Z-值的计算公式为主动脉根径实测值与平均值的差值（mm）再除以标准差其 2具有诊断价值主动脉直径和体表面积或体重不是简单的线性关系，而是指数方程。因此按照正态分布来界定异常值。Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 鉴别诊断： 1、先天性挛缩性细长指(趾) 症 (Congenital Contractural Arachnodacty

10、ly，CCA ) - 毕耳氏症群 （Beals Syndrome），遗传性结缔组织疾患，FBN2基因突变 - 瘦高与细长双手，手臂距离超过身高高度，蜘蛛指( 趾) 、屈曲指、低垂弯曲耳、中度关节挛缩和肌肉痉挛，眼睛和心血管系统并发症 - FBN2 基因位于5q23-q31, 突变位点均位于第24 到34 外显子之间Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 鉴别诊断： 2、埃莱尔-当洛综合征 - 艾-荡综合征 (Ehlers-Danlos syndrome) - 四肢过长、关节过动症状，皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。Marfan 综合征(Marfan syndrome

11、 ,MFS) 鉴别诊断： 3、弹性假黄瘤病 根据在皮肤受摩擦较多的部位出现淡黄色至橘黄色皮疹及皮肤增厚、弹性差、松弛，同时眼底有特征性血管样线纹及内脏有栓塞症状和体征可诊断该病。Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) 鉴别诊断： 4、同型胱氨酸尿症 系隐性遗传，患儿智力发育迟缓，尿含类胱氨酸，尿硝普盐试验阳性。可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常、全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等在Marfan综合征者不出现。鉴别诊断：鉴别诊断：5 5、Marfan Marfan 综合征综合征 与与 Marchesanis Marchesanis 综合征（反马凡综合征）综

12、合征（反马凡综合征）Marfan 综合征Marchesanis 综合征骨骼与肌肉身高、长头、蜘蛛样指（趾）、皮下脂肪少、肌肉发育差、关节过度伸张、胸廓桶装或窄尖身矮、短头、颈短、头大、指粗短、皮下脂肪丰满、肌肉发育良好、关节运动少、胸廓宽大心血管变化常为Fallot四联症、先天性卵圆孔开放、大动脉缩窄、易发生动脉瘤、破裂时可影响生命多于50岁以后因心血管疾病而死亡眼部变化晶状体多向外上方脱位、可为先天性，发生年龄不一，形态一般正常，少见青光眼晶状体多向下方脱位，多见于25岁以后，呈球形，小于正常，易发生青光眼皮肤变化可出现纹状扩张的皮肤线无明显皮肤变化Marfan 综合征(Marfan syn

13、drome ,MFS) 第二部分 Marfan 综合征合并脊柱侧凸 Marfan综合征脊柱畸形包括: 具有高发病率的严重进行性脊柱侧凸、脊柱矢状面上失平衡( 如脊柱后凸、平背畸形等) 、脊柱滑脱、硬膜扩张等 其中以脊柱侧凸最为常见 Marfan综合征患者脊柱侧凸的发生率为30%100%Marfan 综合征合并脊柱侧凸 脊柱侧凸是MFS患者常见的脊柱畸形，无性别与种族差异， 其侧凸类型与特发性脊柱侧凸相似，可分为单弯、双弯、三弯和长C形胸腰弯，以双胸弯和三主弯为主。 大多数患者胸弯凸向右侧，30以上的侧凸常常进展，50以上的侧凸进展迅速。 其僵硬程度与进展的特性与神经肌肉型脊柱侧凸相似。Marf

14、an 综合征合并脊柱侧凸 自然史： MFS 患者所伴脊柱侧凸在婴儿期进展迅速，其Cobb角平均每年可增加19，与特发性脊柱侧凸相比其侧凸明显僵硬 儿童期MFS 最普遍的特征就是骨骼系统的变化，在此年龄段MFS 患儿的生长相对较慢，而脊柱侧凸也相对稳定，大多数患儿Cobb 角仍较小，且每年进展3左右。所以大多数患儿暂时可能不需特殊处理，但是需密切观察Marfan 综合征合并脊柱侧凸 自然史： 到青春发育期MFS 患者迎来又一个生长高峰，患者其身高的增长速度及生长周期的长短也可以用来预测侧凸进展的趋势 成年期以后，侧凸大于50的成年MFS 患者平均每年可进展3左右，很容易出现背痛， 且疼痛部位多位

15、于侧凸区域，并容易者合并有L5或S1 滑脱Marfan 综合征合并脊柱侧凸 典型图片图片来源： Scoliosis in a family with Marfan syndrome: a report of three cases -Chinese Journal of Spine and Spinal Cord，2013，Vol.23，No.9Marfan 综合征合并脊柱侧凸 典型图片图片来源： Scoliosis in a family with Marfan syndrome: a report of three cases -Chinese Journal of Spine and S

16、pinal Cord，2013，Vol.23，No.9Marfan 综合征合并脊柱侧凸Marfan Marfan 综合征脊柱侧凸综合征脊柱侧凸 与与 特发性脊柱侧凸的临床特点比较特发性脊柱侧凸的临床特点比较Marfan 综合征脊柱侧凸特发性脊柱侧凸发病年龄婴幼儿青少年性 别女= 男女 男初发角度较大较小症 状活动后常出现气促气短及腰痛气促气短及腰痛等少见侧凸特点三弯常见, 右胸弯多见, 合并后凸、滑脱, 进展快三弯少见, 右胸弯少见, 后凸、滑脱少见, 进展较慢病情进展快, 常发展为严重僵硬型侧凸较慢, 严重僵硬型侧凸少见Marfan 综合征合并脊柱侧凸 其它鉴别诊断： 神经肌肉型脊柱侧凸 :

17、 外形通常呈现明显的“C“型曲度，自颈胸腰椎连续变化，没有明显的代偿侧凸形成。侧弯曲度大，影响节段长，脊柱柔软性差，常伴有明显的骨盆倾斜。 Marfan 综合征合并脊柱侧凸 保守治疗： 保守治疗的方法包括: 佩戴支具、牵引、电刺激、体操等。其中支具一直是非手术治疗脊柱侧凸的首选方法 Sponseller 等研究表明支具治疗 MFS 患者脊柱侧凸的成功率仅为17%。 对于Marfan综合征脊柱侧凸患者, 支具对肋骨的作用力并不能通过肋骨椎体角传导, 反而加重胸廓畸形。而且由于此类患者皮下组织薄弱、侧凸畸形僵硬以及心肺功能差, 有些患者难以耐受支具Marfan 综合征合并脊柱侧凸 保守治疗：密切观

18、察弯度的进展情况, 一旦保守治疗无效, 应尽早手术治疗。Marfan 综合征合并脊柱侧凸 手术治疗： 早期认为, 侧凸严重的Marfan综合征患者由于生存周期短而可以不做治疗。 目前建议, Cobb 角超过4050的Marfan综合征脊柱侧凸患者应考虑手术治疗, 以避免产生呼吸功能不全、背痛和畸形加重。 或侧凸角度较小, 但保守治疗后侧凸进展迅速( 每年大于10 ), 特别是伴有明显后凸畸形的患者。Marfan 综合征合并脊柱侧凸 典型图片Marfan 综合征合并脊柱侧凸 手术治疗： Mario等认为, 尽管前路松解及椎间盘切除术可以使马凡氏综合征严重脊柱侧凸得以更好的矫正, 但单纯后路手术足

19、以达到相同效果, 而且可以避免前路手术所带来的诸多风险。 Lipton 等回顾分析建议, 对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者, 为防止术后假关节形成, 治疗时必须将原始弯及继发弯都做融合固定Marfan 综合征合并脊柱侧凸 手术治疗： 目前临床上更倾向于采用单纯后路手术。同时, 固定融合时应当适当延长节段, 需包括冠、矢状面上的中立椎和稳定椎在内, 甚至可以融合侧凸曲线上的所有脊椎, 并加大植骨量, 以期获得长期稳定的矫形, 同时防止出现失代偿。Marfan 综合征(Marfan syndrome ,MFS) Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 Marfan 综合征大约 1/ 4 是由基因突

20、变而来 3/ 4 是由父母遗传而来 MFS的诊断主要依赖患者的临床症状，但MFS临床表型个体差异极大，应用临床诊断标准则难以对症状不典型或症状前患者进行诊断，需要依赖遗传学诊断技术。Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 应用聚合酶链反应-单链构象多态性( polymerase chain react ion-single st rain co nformat ion polymor phism, PCR-SSCP) 技术和测序方法, 对中国人马凡综合征患者进行FBN1 基因突变检测和单倍型连锁分析Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 病例： 选取湖南地区马凡综合征家系( 由中南大学

21、湘雅一、二医院提供) 共9 个, 其中6 个有家族史, 3 个为散发。共有患者24 例( 其中5 例已死亡) , 正常人46名, 共获取20 个成员的DNA 标本, 其中17 个为患者, 3 个为正常人。Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 病例：Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 应用：当先证者家系中健在两个以上患者抽先证者（要求两个以上），先证者父母，正常亲属及待诊者外周静脉血10ml（若行产前诊断则孕4-5月时抽羊水，孕7月时抽脐血）提取DNAPCR扩增及基因连锁的（CA）n多态标记，并跑胶确定单体型，分析结果Marfan 综合征合

22、并脊柱侧凸遗传学诊断Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 结论： 一、中国人马凡综合征与FBN1基因连锁。 二、FBN1基因23-32号外显子为马凡综合征突变较集中的区域，占28%。 三、有脊柱侧弯的马凡综合征常发生在24-27号外显子间，需要进行矫形的严重进展性脊柱侧弯常发生于25号外显子区。 四、联合应用PCR-SSCP与染色体单体型连锁分析方法能为马凡综合征基因诊断提供更准确的信息。Marfan 综合征合并脊柱侧凸遗传学诊断 检测要点： 一、优化PCR条件：通过改变循环条件尽可能获得满意的扩增结果。 二、多重PCR：增加一个或多个外部扩增子

23、，来证明末班的存在，及说明PCR 反应体系的有效性，避免假阴性。Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询 1995年，Rantamaki 等首次将基因突变检测应用于产前诊断并获得成功。陆续有关于FBN1 突变类型与表型存在一定关联的报道，通过产前相关检测和遗传连锁分析，可以初步推测胎儿的可能患病情况，给妊娠的家庭提供生育参考。Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询来源：四例马凡综合征患者的FBN1基因突变分析及产前诊断-中华医学遗传学杂志 2013, 30(5)Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询 临床诊断：需符合2010年Ghent修订版诊断标准 患者及家

24、系成员抽血，并签署同意书后于孕1820周经羊膜穿刺抽取羊水，提取基因组DNA PCR扩增 DNA测序，明确突变类型 变性高效液相色谱（denaturing high performance liquid chromotography, DHPLC)检测，具有较高灵敏度，最低检测含量0.5%，相对直接测序法更准确，排除了羊水母源污染 例1. FBNl基因第46内含子的1位碱基发生置换（IVS461GA） 例2. 第35外显子的4453位碱基发生错义突变c4453TG（Cysl485Gly） 例3.第21外显子2585位碱基发生错义突变e2585GA（Cys862Tyr） 例4. 第28外显子35

25、36位碱基A缺失e3536delA 4例胎儿羊水的标本也分别检测到 - IVS461GA - 4453TG（Cysl485Gly） - 2585GA（Cys862Tyr） - 3536delA突变Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询新新突突变变Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询 病例3中第21外显子c.2585GA突变，使得半胱氨酸变为酪氨酸，发生在该位点的另一个突变类型c.2584TC（Cys862His）已有报道。FBN1 基因突变多发生于类EGF 区6 个高度保守的半胱氨酸残基，半胱氨酸被取代影响二硫键的形成，所以推测此处半胱氨酸的改变可能导致了空间结构变化

26、，继而影响了蛋白的功能，导致MFS重症的出现钙结合区钙结合区-类表皮样生长因子类表皮样生长因子Marfan 综合征合并脊柱侧凸产前诊断及遗传咨询 MFS合并脊柱侧凸的产前诊断主要利用连锁分析进行间接诊断，或基因突变检测法直接检测。 植入前遗传学诊断（PGD）技术逐渐发展，多种分子生物学技术已经应用，如RT-PCR、荧光PCR、单细胞巢氏PCR及限制性内切酶等方法。Marfan 综合征产前诊断及遗传咨询 随着MFS分子遗传学研究和实验室诊断方法的日臻完善，对于其基因结果和蛋白功能将有进一步的认识，今后研究的重点将在表型-基因型的关系上。 期望随着新的基因突变筛查技术的涌现，能有更加敏感可靠、简单易行的检测方法满足临床需要。参考文献1.De nov