EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展

1、EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移2目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移3NSCLC脑转移的发病率脑转移的发病率l颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤

2、的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%l NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素l近年来肺癌脑转移发生率提高-患者生存期延长、药物CNS穿透性有限lNSCLC脑转移患者mOS 7月左右，月左右，1年生存率约年生存率约20% Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014中位OS (月)不治疗0.25mm时时血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加 脑转移发生后，脑转移发生后，TKIs在在CSF中的浓度增加？中的浓度

3、增加？ Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.发生脑转移可发生脑转移可能导致血脑屏能导致血脑屏障的破坏障的破坏脑转移的发生可改变血脑屏障结构脑转移的发生可改变血脑屏障结构CSF通透率 %P=0.042吉非替尼在有脑转移的吉非替尼在有脑转移的NSCLC中中CSF通透率更高通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度l通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障. 在中国的临床实验中, 接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%l该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者

4、的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏脑转移会破坏血脑屏障血脑屏障. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼吉非替尼在在健康小鼠脑组织中浓度健康小鼠脑组织中浓度结论：结论：lCSF 药物浓度药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似；血药浓度与既往报道人类研究数据相似；l 脑组织药物浓度远高于脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓药物浓

5、度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。l 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。吉非替尼在吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度脑转移瘤组织的浓度 Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.造影剂钆注射后头颅造影剂钆注射后头颅MRI的的T1加权图像：加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶小脑有两个增强信号的转移病灶把把C11-厄洛替尼作为示踪剂

6、的厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅图像和头颅MRI图像进行整合：图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼厄洛替尼浓聚浓聚正常脑组织则没有正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289.EGFR-TKI可在可在NSCLC颅内转移灶聚集颅内转移灶聚集透过血脑屏障的比例透过血脑屏障的比例1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Ca

7、ncer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 76081TKI在脑脊液中的浓度在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉

8、非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432厄洛替尼厄洛替尼3吉非替尼吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼厄洛替尼1( 150mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 225mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 525mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 700mg/d )Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771.Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:32673279. 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:22

9、4022503. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:64146421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291297.推荐剂量下： 厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因吉非替尼和厄洛替尼的吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比浓度和脑转移灶缓解率对比Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399405.在该实验中，

10、尽管厄洛替尼组的在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验检验, P = 1.00)目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移24比较比较EGFR-TKI与化疗对与化疗对EGFR突变型晚期突变型晚期NSCLC患者患者CNS进展进展的影响的影响的

11、研究设计的研究设计EGFR-TKI (n=101)化疗化疗 (n=54)P值值中位年龄 (范围) (岁)63 (35-84)60 (32-85)0.38男/女 (%)23/7739/610.04白-非西裔/亚裔/黑/西 (%)85/12/3/092/0/4/410包年 (%)57/19/2437/30/330.05ECOG PS 0-1/2+ (%)94/685/110.34腺/鳞/大细胞/NSCLC NOS (%)9/0/0/987/4/2/70.11既往脑转移 (%)24221.00既往脑转移治疗：放疗/切除+放疗/无 (n)21/1/26/4/2-Heon S, et al. Clin

12、Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414. 日本多中心回顾性研究日本多中心回顾性研究 IV期或全身复发的期或全身复发的I-IIIA期期NSCLC EGFR敏感突变敏感突变 随访至少随访至少1年年 N=155EGFR-TKI(吉非替尼吉非替尼89%或或厄洛替尼厄洛替尼11%) (n=101)化疗化疗 (n=54)含铂两药含铂两药91%；单药；单药7%；其他联合方案其他联合方案2%CNS进展进展累积风险累积风险研究结果：研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积较化疗显著降低累积CNS进展率进展率 (全组全组)6个月个月12个月个月24个月个月EGFR-TKI (n=1

13、01)1%6%21%化疗 (n=54)7%19%32%Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积较化疗显著降低累积CNS进展率进展率 (既往无既往无CNS侵犯亚组侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2012. 18(16): 44064414.6个月个月12个月个月24个月个月EGFR-TKI (n=77)1%3%15%化疗 (n=42)7%17%30%研究结果：研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积与化疗的累积CNS进展率相似进展率相似

14、 (既往有既往有CNS侵犯亚组侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：两组总生存期相似研究结果：两组总生存期相似l两组中，出现两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍倍 (P5 (%)44.4/55.655.6/44.40.29脑转移大小： 20mm/20mm (%)93.3/6.777.8/22.2-EGFR突变：阴性/阳性/未知 (%)11.1/11.1/77.86.7/15.6/77.80.71颅外转移器官数：0/1/2 (%)24.4/35.6/40

15、17.8/51.1/31.10.33既往化疗数：0/1/2 (%)42.2/35.6/22.260.0/26.7/13.30.23既往胸部放疗：是/否 (%)13.3/86.713.3/86.71.00 组织学诊断为肺腺癌 确认脑转移 至少1个可测量脑转移且直径10mm 既往未接受手术、手术放疗、EGFR-TKI或WBRT 完整医疗记录 (N=90)吉非替尼吉非替尼250mg/d吉非替尼吉非替尼 250mg/d直至PD/症状恶化/不可接受的毒性WBRT40Gy/20fr*n=45n=45直至PD/症状恶化/不可接受的毒性研究结果：吉非替尼联合研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著提高脑转移

16、较单药组显著提高脑转移ORR/DCRZeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.26.742.264.471.1020406080100ORRDCR吉非替尼 (n=45)吉非替尼+WBRT (n=45)P0.001P=0.006患者 (%)研究结果：研究结果：吉非替尼联合吉非替尼联合WBRT较单药组显著延缓脑转移进展较单药组显著延缓脑转移进展吉非替尼吉非替尼 联合联合WBRT显著延长显著延长OSZeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.l吉非替尼吉非替尼-WBRT (n=45)：中位：中位10.6个月个月l吉非替尼吉非替尼(n=45)：中位：中位6.57个月个月l吉非替尼吉非替尼-WBRT (n=45)：中位：中位23.4个月个月l吉非替尼吉非替尼 (n=45)：中位：中位14.83个月个月5253