第四章 注射剂和滴眼剂

1、第四章第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂 第一节第一节 概述概述u注射剂的定义注射剂的定义u注射剂的分类注射剂的分类u注射剂的特点注射剂的特点 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指药物与适是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供宜的溶剂或分散介质制成的供注入注入体内的体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无无菌菌制剂。制剂。 溶液型注射剂溶液型注射剂 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末

2、注射用浓溶液注射用浓溶液优点：优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人物和不能口服的病人缺点缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高体适应性差；成本较高第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂 l中药注射剂是以中医药理论为中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂。质制成的注射剂。l注射剂由药物、附加剂、溶剂注射剂由药物、附加

3、剂、溶剂及特制的容器组成。及特制的容器组成。第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂l注射剂给药途径注射剂给药途径1、皮下注射；、皮下注射；2、皮内注射；、皮内注射；3、肌内注射；、肌内注射；4、静脉注射；、静脉注射；5、脊椎腔注射；、脊椎腔注射；6、穴位注射、穴位注射第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂l注射剂质量要求注射剂质量要求除主药含量测定外，还应符合下列质量要求：除主药含量测定外，还应符合下列质量要求：1、无菌；、无菌；2、无热原；、无热原；3、澄明度；、澄明度；4、安全性；、安全性；5、渗透压；、渗透压；6 、pH值；值

4、；7、稳定性；、稳定性；8、其他、其他第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂l中药注射剂发展概况中药注射剂发展概况 中药注射剂最早出现在中药注射剂最早出现在20世纪世纪30年代，首创成功柴年代，首创成功柴胡注射剂治疗流行性感冒；胡注射剂治疗流行性感冒； 5060年代，有年代，有20多个品种研制成功；多个品种研制成功； 由于中药及其复方原料成分较复杂，多采用水醇由于中药及其复方原料成分较复杂，多采用水醇法或醇水法制备，药液中往往多种成分并存，杂质难以法或醇水法制备，药液中往往多种成分并存，杂质难以除尽，对澄明度、稳定性和临床疗效影响很大。除尽，对澄明度、稳定性和临床疗效影响很大。 第四章 注射剂和

5、滴眼剂注射剂和滴眼剂第二节第二节 热热 原原u定义定义u组成组成 热原热原(pyrogen(pyrogen) )是微生物是微生物产生的产生的内毒素内毒素，微量即，微量即可引起恒温动物体温异可引起恒温动物体温异常升高。常升高。磷脂磷脂脂多糖脂多糖蛋白质组成蛋白质组成脂多糖脂多糖具有很强的热原具有很强的热原活性。活性。 第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂u热原的性质：热原的性质：l 耐热性耐热性/180-2h、250-30min、650-1minl 滤过性滤过性/约15nm，超滤设备滤除l 水溶性水溶性/分子状态l 不挥发性不挥发性/但可随水蒸气蒸馏带入注射用水中l 其他其他/能被活性炭吸附，能

6、被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂u注射剂污染热原的途径：注射剂污染热原的途径：1、由溶剂带入由溶剂带入/蒸馏操作不当、注射用水储存不当或过久2、由原辅料带入、由原辅料带入/包装损坏、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、装置等带入、由容器或用具、管道、装置等带入4、由制备过程带入、由制备过程带入/空气、环境、人员卫生，操作时间过长，产品灭菌不及时等5、由储存中带入、由储存中带入/密闭不合格6、由使用过程带入、由使用过程带入/输液器、注射针筒针头、配药器具，配药环境、操作、用品、混入的其他药品第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂u除去热原的方法：除去热原的方

7、法：1、除去药液或溶剂中热原方法、除去药液或溶剂中热原方法（1 1）蒸馏法（）蒸馏法（2 2）吸附法（）吸附法（3 3）凝胶滤过法）凝胶滤过法（4 4）超滤法（）超滤法（5 5）反渗透法（）反渗透法（6 6）离子交）离子交换法换法2、除去容器上热原方法、除去容器上热原方法（1 1）高温法（）高温法（2 2）酸碱法（）酸碱法（3 3）环氧乙烷气）环氧乙烷气体杀灭法体杀灭法第四章 注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂二、热原检查方法二、热原检查方法 1热原检查法热原检查法家兔法检查家兔法检查l 灵敏度为灵敏度为0.001ug/mll 试验结果接近人体真实情试验结果接近人体真实情况况l 操作繁琐费时。操作繁

8、琐费时。l 不适用于生产过程中的质不适用于生产过程中的质量监控量监控2细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素菌产生的细菌内毒素l 比家兔法灵敏比家兔法灵敏10倍，操作简倍，操作简单易行单易行l 其对革兰阴性菌以外的微生其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏物产生的内毒素不灵敏l 尚不能完全代替家兔法。尚不能完全代替家兔法。l 适用于生产过程中的热原控适用于生产过程中的热原控制制 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 第三节第三节 注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂与附加剂一、注射用溶剂一、注射用溶剂注射用水注射用水 纯

9、化水经蒸馏所得的水纯化水经蒸馏所得的水 1. 1. 质量要求质量要求l 无菌无菌l 无热原无热原l 澄明度澄明度l 安全性安全性l 渗透压渗透压l pHl 稳定性稳定性l 降压物质（安全）降压物质（安全）第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂2 . 2 . 注射用水制备方法注射用水制备方法工艺流程工艺流程 （1 1）原水处理）原水处理 自来水处理成为纯化水自来水处理成为纯化水方法方法 A . .离子交换法离子交换法 B . .电渗电渗析法析法 C . .反渗透法反渗透法原水原水纯化水纯化水注射剂用水注射剂用水第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂混合树脂床串联混合树脂床串联第十章

10、注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 （2） 蒸馏蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器或汽压式蒸馏水器第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和

11、眼用溶液剂 3 注射用水的收集与贮存注射用水的收集与贮存 （1）初馏液不要）初馏液不要 （2）检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集）检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 （3）可采用）可采用80oC以上保温、以上保温、65oC 以上保温循环或以上保温循环或 于于 4oC 以下无菌状态下贮存以下无菌状态下贮存 （4）12小时内用完小时内用完 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射用油注射用油 一般植物油含有少量游离脂肪酸、色素和植物蛋白等，在贮存过程中，一般植物油含有少量游离脂肪酸、色素和植物蛋白等，在贮存过程中，受到空气、阳光和微生物影响，易引起酸败变质，必须采用适当方法进受

12、到空气、阳光和微生物影响，易引起酸败变质，必须采用适当方法进行精制。常见处理方法有：行精制。常见处理方法有：（1）中和植物油中的游离脂肪酸）中和植物油中的游离脂肪酸 一般在蒸汽夹层锅中将油加热至一般在蒸汽夹层锅中将油加热至30oC 50 oC，测定油酸值，加入适，测定油酸值，加入适量氢氧化钾（钠），中和游离脂肪酸，继续升温至量氢氧化钾（钠），中和游离脂肪酸，继续升温至60oC70oC，搅拌半，搅拌半小时，至油与肥皂颗粒分开，静置小时，至油与肥皂颗粒分开，静置68h，滤过。，滤过。（2）除臭）除臭 上述滤过澄清的油，直接通蒸汽上述滤过澄清的油，直接通蒸汽36h，使油的臭味随蒸汽挥发，将，使油的臭

13、味随蒸汽挥发，将油于分液器分去水层。油于分液器分去水层。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射用油注射用油（3）脱水）脱水 除臭后的油加入除臭后的油加入35的无水氯化钙或无水硫酸钠脱水，放置的无水氯化钙或无水硫酸钠脱水，放置24h，滤除脱水剂。滤除脱水剂。（4）脱色）脱色 脱水后的油，加热至脱水后的油，加热至50oC，再加油量，再加油量810的酸性陶土（或的酸性陶土（或0.5%活性炭），继续加热至活性炭），继续加热至80oC90oC，搅拌，搅拌30min，趁热滤过。，趁热滤过。（5）灭菌）灭菌 经精制处理后的油，在经精制处理后的油，在150oC160oC干热灭菌干热灭菌12h，备用。

14、，备用。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂常用的注射用油大豆油：常用的注射用油大豆油： 酸值不大于酸值不大于0.1 碘碘 值为值为126-140 皂化值皂化值188-195 相对密度相对密度0.916-0.922 折光率折光率1.472-1.476第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂其他注射用溶剂其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、丙二醇、PEG300、PEG400 2. 亲油性非水溶剂亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯酯、肉豆蔻酸异丙酯第十章 注射剂和眼用溶液

15、剂注射剂和眼用溶液剂 二、二、 注射用附加剂注射用附加剂 1 、抗氧剂、抗氧剂 2 、抑菌剂、抑菌剂 3 、局部止痛剂、局部止痛剂 4 、pH调节剂调节剂 5 、等渗调节剂、等渗调节剂 6 、其他附加剂、其他附加剂 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂附加剂的主要作用注射剂附加剂的主要作用 ： 增加药物的理化稳定性；增加药物的理化稳定性； 增加主药的溶解度；增加主药的溶解度； 抑制微生物生长；抑制微生物生长； 减轻疼痛或对组织的刺激性等。减轻疼痛或对组织的刺激性等。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和

16、惰性气体 类类 别别 名名 称称 常用浓度（）常用浓度（） 应用范围应用范围抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素E 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05惰性气体 氮气 二氧化碳 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类型类型 常用抑菌剂常用抑菌剂 常用浓度（）常用浓度（） 应用范围应用范围 酚类

17、 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.015 适合于偏酸性药液静脉与闹池内、硬膜外、椎管内用注射剂，静脉与闹池内、硬膜外、椎管内用注射剂，一次注射量超过一次注射量超过15ml的注射液的注射液第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂 类型类型 常用局部止痛剂常用局部止痛剂 常用浓度（）常用浓度（） 醇类 苯甲

18、醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂pHpH值调节剂值调节剂 浓度范围（）浓度范围（）缓冲剂： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71酸和碱： 盐酸 适量 氢氧化钠 适量肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：49；大剂量静脉注射：大剂量静脉注射：7.357.45；椎管注射：；椎

19、管注射：7.4第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂渗透压调节剂渗透压调节剂1、定义、定义 等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于透压相等的溶液，属于物理化学物理化学概念。概念。 等张溶液等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于细胞膜张力相等的溶液，属于生物学生物学概念。概念。 溶液中质点数相等者为等渗。溶液中质点数相等者为等渗。 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。刺激或溶血等。第十章 注射剂和眼用

20、溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的等渗调节剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有常用的等渗调节剂有0.9%氯化钠、氯化钠、 5葡萄糖葡萄糖渗透压调整方法和计算渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂ba52. 0wEWVX009. 0 1 1、冰点降低、冰点降低数据数据法法 2 2、氯化钠等渗当量法、氯化钠等渗当量法 与与1g1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用当量，用E E表示表示第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 配制1000ml 2

21、%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） 解：1.利用冰点降低数据法：利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制故配制1000ml该溶液需加氯化钠该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法：利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g【课堂讨论【课堂讨论】第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂Vc注射液注射液 维生素维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠

22、碳酸氢钠 49.0g 亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml处方分析主药主药金属螯合剂金属螯合剂PHPH调节剂调节剂抗氧剂抗氧剂第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的其他附加剂注射剂常用的其他附加剂 类类 别别 名名 称称 常用浓度（）常用浓度（） 增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.52.3 聚维酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脱氧胆酸钠 0.21 普朗尼克F68 0.2 助悬剂 明胶 2.0 果胶 0.2 甲基纤维素 0.031.05 羧甲基纤维素钠 0.050.75 填充剂 乳糖

23、 18 甘氨酸 12 保护剂 蔗糖 25 甘露醇 110 乳糖 25 麦芽糖 25 人血白蛋白 0.22 基本概念基本概念药物制剂规定无菌制剂： 不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡目的目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法 无菌操作法1. 干热灭菌法2. 湿热灭菌法3. 过滤灭菌法4. 射线灭菌法火焰灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法物理灭菌法物理灭菌法物理灭菌法物理灭菌法热压灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法流通

24、蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法尽可能缩短生产过程尽可能缩短生产过程湿热灭菌法湿热灭菌法 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。湿热灭菌法湿热灭菌法蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率不饱和蒸气湿热灭菌法湿热灭菌法介质pH值介质的营养成分中性 最耐热碱性 次之酸性 最弱抗热性强营养高湿热灭菌法湿热灭菌法包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法

25、射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标主要指标采用的技术采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤第四节第四节 注射剂的制备注射剂的制备安瓿剂的生产工艺流程安瓿剂的生产工艺流程纯化水纯化水原辅料原辅料注射剂成品注射剂成品安安 瓿瓿饮用水饮用水原水处理原水处理配制配制粗滤粗滤注射用水注射用水干燥灭菌干燥灭菌精滤精滤灌装灌装冷却冷却熔封熔封灭菌检漏灭菌检漏质量检查质量检查包装包装印字印字蒸馏蒸馏过过滤滤洗瓶

26、洗瓶过过滤滤第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u注射剂容器注射剂容器 安瓿（单剂量容器）安瓿（单剂量容器） 西林小瓶（多剂量容器）西林小瓶（多剂量容器） 输液瓶（大剂量容器）输液瓶（大剂量容器） 软包装软包装二、注射剂容器和处理方法二、注射剂容器和处理方法第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂安瓿安瓿 种类种类 曲颈安瓿曲颈安瓿 （点刻痕（点刻痕/色环易折安瓿）色环易折安瓿） SFDA强制推行使用强制推行使用 粉末安瓿粉末安瓿已基本淘汰已基本淘汰 颜色颜色 无色透明、琥珀色无色透明、琥珀色 玻璃种类玻璃种类 1. 中性玻璃中性玻璃 低

27、硼硅酸盐低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器酸性注射剂的容器 2. 含钡玻璃含钡玻璃 耐碱性能好耐碱性能好 3. 含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀不易受药液侵蚀第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂n 安瓿的处理安瓿的处理 1、洗涤、洗涤 洗涤的方法：洗涤的方法： 甩水洗涤法：三次，甩水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法：气气-水水-气气-水水 （4-8次），次），大安瓿大安瓿 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是

28、新鲜注射用水 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂n 安瓿的处理安瓿的处理 2、干燥或灭菌、干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 oC 灭菌灭菌 180 oC，90min 须无菌操作、低温灭菌的安瓿须无菌操作、低温灭菌的安瓿 24h内使用内使用 大量生产进行干燥多采用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱隧道式红外线干燥烘箱第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂西林小瓶西林小瓶 种类种类 管制瓶：壁薄且均匀管制瓶：壁薄且均匀 模制瓶：壁厚且不均匀模制瓶：壁厚且不均匀 规格规格 10ml 20ml

29、配有橡胶塞、铝盖和塑料盖配有橡胶塞、铝盖和塑料盖 用于装注射用无菌粉末用于装注射用无菌粉末第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u原辅料的准备原辅料的准备 1、原辅料的选用、原辅料的选用 原料药原料药 必须达到注射用规格必须达到注射用规格 辅料辅料 若有注射用规格，应选用注射用规格若有注射用规格，应选用注射用规格 均符合药典及国家其他有关质量标准均符合药典及国家其他有关质量标准 2、投料、投料 按处方计算投料量按处方计算投料量 含结晶水药物含结晶水药物的换算的换算三、注射液的配制三、注射液的配制第五章 注射剂和眼用液体制剂注射剂和眼用液体制剂第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u

30、注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原辅料药物加入全量溶剂中全部原辅料药物加入全量溶剂中 浓配法浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等洗涤剂洗涤剂 纯化水纯化水 新鲜注射用水新鲜注射用水第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u注射液的滤过注射液的滤过 1、滤过的概念、滤过的概念 2、滤器的种类、滤器的种类 3、滤过的方法：采用粗滤与

31、精滤相结合的方法、滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压高位静压 压力稳定，质量好，流速慢 b. 加压滤过加压滤过 压力稳定，质量好，速度快 c. 减压滤过减压滤过 压力不稳定，质量差，速度快借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 垂熔玻璃滤器（精滤或预滤）砂滤棒（粗滤）第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂微孔滤膜滤器（精滤及除菌）内装微孔滤膜 进液口出液口第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂板框压滤机（粗滤）钛滤器（预滤

32、）第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂加压滤过装置减压滤过装置第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u注射剂的灌封注射剂的灌封 灌装和熔封灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装灌装 要求：要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间；剂量准确；药液不沾瓶。 熔封熔封 要求：要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口拉丝封口 顶封对于易氧化药物：对于易氧化药物： 通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u注射剂的灭菌和检漏注射剂的灭菌和检漏 灭菌灭菌 配液后12h内必须灭菌 常用方法常用方法 流通蒸汽灭

33、菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 u注射剂的印字与包装注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂四、注射剂的质量检查（按药典方法）四、注射剂的质量检查（按药典方法）u澄明度检查澄明度检查 存在问题存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法检查方法 （灯检法）（灯检法） 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂伞棚式安瓿检查灯伞棚式安瓿

34、检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u装量检查装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 25050ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查u 热原检查热原检查u 无菌检查无菌检查u 其他检查其他检查 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂四、注射剂处方分析与制备(1) Vc注射液 处方： 维生素C(主药) 104g EDTA-2Na(络合剂) 0.05g 碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸钠(抗氧剂) 2.0g 注射用水 加至 1

35、000ml第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂(2) VB2注射液 处方：维生素B2(主药) 2.575g 烟酰胺(助溶剂) 77.25g 乌拉坦(局麻剂) 38.65g 苯甲醇(抑菌剂) 7.5ml 注射用水 加至 1000ml第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂(3) 柴胡注射液 处方：北柴胡(主药) 1000g 氯化钠(等渗调节剂) 8.5g 吐温80(增溶剂) 10ml 重蒸馏水 加至 1000ml 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂第五节第五节 输输 液液n 定义定义n 分类分类n输液的质量要求输液的质量要求电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输

36、液含药输液含药输液输液指由静脉滴注输入输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次人体内的大剂量（一次给药给药100ml100ml以上）注射以上）注射液液无菌无热原；无菌无热原；pHpH值在值在4 49 9的范围；的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。害肝肾。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂水洗水洗原辅料原辅料注射用水注射用水输液成品输液成品输液瓶输液瓶胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理原水清

37、洗原水清洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离膜隔离膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗输液制备工艺流程输液制备工艺流程第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂一、输液的制备一、输液的制备u 输液容器与包装材料处理输液容器与包装材料处理 1 1、输液瓶的质量要求与处理、输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶玻璃输液瓶 质量要求质量要求 常用规格常用规格 100、250、500ml 处理处理 新瓶

38、新瓶水洗、清洁液洗和碱洗 旧瓶旧瓶酸洗、洗涤剂洗、水洗，然后照新瓶处理硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、光滑无条纹；无气泡、无毛口无毛口 ；瓶口圆整光滑；瓶口圆整光滑第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 塑料瓶塑料瓶 质量要求质量要求 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 塑料袋塑料袋 质量要求质量要求 处理处理 一

39、般直接采用无菌材料压制，不用洗涤。一般直接采用无菌材料压制，不用洗涤。无毒无毒质轻、耐压、不易破损质轻、耐压、不易破损耐热性差耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性透湿、透气，影响药液稳定性第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂2 2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞橡胶塞 质量要求质量要求 种类种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。可用全自动胶塞清洗机。富于弹性及柔软性富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液耐溶不污染药液化学稳定性强化学稳定

40、性强可热压灭菌可热压灭菌无毒、无溶血性无毒、无溶血性第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 隔离膜隔离膜常用涤纶膜 处理处理 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗 注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 输液的配制输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用多用浓配法浓配法 通常加入针用通常加入针用活性炭活性炭采用新鲜无热原的注射用水；采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌用完后立即清洗干净，定时灭菌第十章 注

41、射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 输液的滤过输液的滤过 加压三级滤过装置加压三级滤过装置 板框式过滤器（或砂滤棒）板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径微孔滤膜（孔径0.65m或或0.8m）预滤或初滤预滤或初滤精滤精滤精滤精滤第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100级或局部级或局部100级级药液灌注药液灌注加隔离膜加隔离膜塞橡胶塞塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖药厂多采用回转式灌封机、自动放药厂多采用回转式灌封机、自动放塞机、自动落盖轧口机等完成联动塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、机械化生产。化、机械化生产。第十章 注射剂和眼用

42、溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 输液的灭菌输液的灭菌 从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液：塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 输液的质量检查输液的质量检查 1、澄明度及不溶性微粒检查、澄明度及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液： 澄明度澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒不溶性微粒检查 光阻法光阻法&显微计数法显微计数法 2、热原及无菌检查、热原及无菌检查 、

43、最低装量、最低装量 3、pH值、含量测定及特定的检查项目值、含量测定及特定的检查项目第五章 注射剂和眼用液体制剂注射剂和眼用液体制剂二、输液质量问题讨论二、输液质量问题讨论u 输液存在的问题输液存在的问题 热原问题热原问题 澄明度与不溶性微粒的问题澄明度与不溶性微粒的问题 原因原因原辅料质量问题原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 胶塞的硅油污染问题胶塞的硅油污染问题第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 解决办法解决办法 严格控制原辅料的质量； 提高橡胶

44、塞及输液容器质量； 合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过 和生产联动化等措施； 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）； 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 例例 葡萄糖注射液葡萄糖注射液浓配法浓配法活性炭的作用活性炭的作用盐酸的作用盐酸的作用第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u全静脉营养 复方氨基酸输液剂 碳水化合物输液剂 静脉注射脂肪乳剂 维生素和微量元素三、营养输液三、营养输液第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u胶体输液： 右旋糖酐注射液 羟乙基

45、淀粉 氟碳乳剂四、血浆代用液四、血浆代用液第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 l 定义定义l 应用方法应用方法l适合药物适合药物 配制后注射，或用静配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴脉输液配制后静脉滴注。注。注射用无菌粉末系指药物制成的注射用无菌粉末系指药物制成的供供临用前临用前用适宜的用适宜的无菌溶液无菌溶液配制配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末粉末或无菌或无菌块状物块状物，也称粉针剂。，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白如头孢菌素

46、类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶酶、辅酶A A等）。等）。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 质量要求：质量要求： 粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结 晶适宜，便于分装；无菌、无热原。晶适宜，便于分装；无菌、无热原。 分类：分类： 无菌分装产品无菌分装产品和和冷冻干燥制品冷冻干燥制品。 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂一、注射用无菌分装制品一、注射用无菌分装制品 制备方法：制备方法： 无菌的粉末原料无菌的粉末原料分装于灭菌容器分装于灭菌容器灭菌及异物检查灭菌及异物检查密封密封无菌操作条件无菌操作条件药粉药粉重结晶法或重结晶法

47、或喷雾干燥法喷雾干燥法容器容器印字、贴签、包装印字、贴签、包装第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 装量差异：改善流动性。装量差异：改善流动性。 澄明度：控制环境洁净度。澄明度：控制环境洁净度。 无菌度：采用层流净化装置。无菌度：采用层流净化装置。 吸潮变质：轧盖后瓶口烫蜡。吸潮变质：轧盖后瓶口烫蜡。存在的问题及解决措施第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂二、注射用冻干制品的制备工艺二、注射用冻干制品的制备工艺l 定义定义l 特点特点l 适用对象适用对象 对水对水/热敏感热敏感的药物的药物 采用冷冻干燥的方法，使已采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻滤除微生物的溶

48、液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。用冻干制品。避免药品因高热而分解；产品质地疏松避免药品因高热而分解；产品质地疏松, 加水迅速加水迅速溶解；含水量低溶解；含水量低(1%3%)；产品中微粒比直接分；产品中微粒比直接分装生产者少；产品剂量准确装生产者少；产品剂量准确,外观优良；溶剂不能外观优良；溶剂不能随意选择；需特殊设备，成本较高随意选择；需特殊设备，成本较高第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 冷冻干燥原理冷冻干燥原理在水的三相平衡点以下在水的三相平衡点以下(温度温度0.01，压力，压力610

49、.38 Pa（4.58 mmHg）) ，不管温度如，不管温度如何变化，只有水的固态或何变化，只有水的固态或/和气态存在和气态存在,对于冰，升对于冰，升高温度或降低压力都可打高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进朝着冰转变为气的方向进行。行。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂冷冻干燥机 冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等) 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂分装分装再干燥再干燥升华干燥升华干燥配液配液 滤过滤过西林小瓶处理西林小瓶处理预冻预冻封口封口质检质检成品成品u注射用冻

50、干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻干燥常用冷冻机冷冻机原辅料原辅料测定低共熔点测定低共熔点第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂预冻预冻 - 使溶液冻结成固体使溶液冻结成固体, 预冻温度应低于产品的低预冻温度应低于产品的低共熔点共熔点1020，预冻时间，预冻时间23 h，有速冻法和冷冻法。，有速冻法和冷冻法。升华干燥升华干燥 - 一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法一次升华法- 适宜溶液浓度、粘度不大适宜溶液浓度、粘度不大,装量厚度在装量厚度在1015 mm的情况。的情况。反复预冻升华法反复预冻升华法 -适用于低共熔点较低适用于低共熔点

51、较低,或粘稠等难于或粘稠等难于冻干产品。冻干产品。再干燥再干燥 - 为尽可能除去残余的水为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如再干燥的温度根据产品性质确定如0 C、25 C 冷冻干燥步骤第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂u 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题存在问题 原原 因因 解决办法解决办法含水量偏高 装入容器的药液太厚； 采取针对性的方法或 升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔 热太快；制品

52、受热不均 点以下1020 ，并 维持足够时间 ；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密， 制品内部水蒸气逸出 不完全 第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂第八节第八节 滴眼剂滴眼剂l 定义定义l 分类分类 眼用溶液剂系指供洗眼、滴眼眼用溶液剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。部疾病的液体制剂。 滴眼剂滴眼剂 洗眼剂洗眼剂 眼内注射溶液眼内注射溶液第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂滴眼剂滴眼剂l 定义定义l 作用作用 由药物与适宜辅料制成由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明的无

53、菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。供滴入的眼用液体制剂。 消炎杀菌、散瞳、缩消炎杀菌、散瞳、缩瞳、减低眼压、治疗瞳、减低眼压、治疗白内障、诊断以及局白内障、诊断以及局部麻醉。部麻醉。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂洗眼剂洗眼剂l 定义定义l 作用作用 由药物制成的无由药物制成的无菌澄明水溶液菌澄明水溶液 供冲洗眼部异物或分供冲洗眼部异物或分泌物、中和外来化学泌物、中和外来化学物质物质第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂眼内注射溶液眼内注射溶液l 定义定义l 作用作用 由药物与适宜辅由药物与适宜辅料制成的无菌澄料制成的无菌澄明溶液明溶液供眼周围组织供眼周围组织或眼内注射用或眼内注射用第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 可