白细胞介素课件

1、白细胞介素Cytokine Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity, inflammation, and hematopoiesis. They are produced de novo in response to an immune stimulus. Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation, pro

2、liferation, and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.第一页，共九十八页。白细胞介素第二页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素白细胞介素Interleukin，ILFTP地址地址(dzh)： 用户名用户名： class 密码密码：class 端口端口：21北京大学分子北京大学分子(fnz)免疫室免疫室人类疾病基因研究中心人类疾病基因研究中心黄晶黄晶第三页，共九十八页。白细胞介素本次本次(bn c)(bn c)课程内容课

3、程内容 白细胞介素的命名白细胞介素的命名 白细胞介素的分类白细胞介素的分类 不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族 已发现已发现(fxin)(fxin)白细胞介素的研究策略白细胞介素的研究策略 新的白细胞介素的发现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线 CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究第四页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素白细胞介素 ( Interleukin, IL) 1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自(li z)单核/巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反响中起作用的因子统一命名为白细胞介素interleukin，IL。 Interleuk

4、in 来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。目前许多IL是来自单核/巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞。已正式命名的有IL-1IL-38。2021年年9月月27日，文章日，文章(wnzhng)240421篇；综述篇；综述18934篇。篇。第五页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的命名白细胞介素的命名(mng mng) 按照按照(nzho)发现的先后顺发现的先后顺序序 Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 2002 根据生物

5、学功能根据生物学功能 根据分子结构根据分子结构/染色体染色体定位定位/结合受体结合受体第六页，共九十八页。白细胞介素第七页，共九十八页。白细胞介素几种几种(j zhn(j zhn) )白细胞介素的结构示意图白细胞介素的结构示意图 AIL-1 ；BIL-2；CIL- 4；DIL-10。第八页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3(集落刺激集落刺激(cj)因子因子) IL-8趋化因子趋化因子 其它其它IL第九页，

6、共九十八页。白细胞介素IL-1 是一种单核因子是一种单核因子 19721972年年GeryGery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHAPHA的有丝分裂反响的有丝分裂反响 曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子lymphocyte activating lymphocyte activating factorfactor，内源性热原质，内源性热原质endogenous pyrogenendogenous pyrogen, , 破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子osteoclast-activ

7、ating factorosteoclast-activating factor或或血细胞生成素血细胞生成素haemopoetin-1haemopoetin-1等等 19791979年统一年统一(tngy)(tngy)命名为命名为IL-1,IL-1,包括包括IL-1 IL-1 和和 IL-1IL-1第十页，共九十八页。白细胞介素IL-1IL-1IL-1前体形式前体形式Pro IL-1需经转换酶裂解需经转换酶裂解(li ji)形成成熟的形成成熟的IL-1分子。如分子。如Pro IL-1可被可被caspase-1或或ICEthe interleukin-1 converting enzyme)裂裂

8、解形成成熟的解形成成熟的IL-1 发挥功能。发挥功能。 第十一页，共九十八页。白细胞介素 IL-1的分子结构和编码基因：的分子结构和编码基因： 定位于定位于2 2号染色体号染色体 IL-1氨基酸数目：氨基酸数目：IL- 159个；个；IL-l l53个个 IL-1分子质量分子质量(kDa)：17.5；17.3 IL-1主要产生细胞主要产生细胞(xbo)(xbo)： 活化的单核活化的单核/ /巨噬细胞巨噬细胞 小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及以及LPS刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株U937第十二页，共九十八页。白细胞介素IL-

9、1结合结合(jih)(jih)的受体的受体：IL-1R1 ( CDl21a)；IL-1R2 (CDl21b)无胞内区，不传递无胞内区，不传递(chund)(chund)信号信号第十三页，共九十八页。白细胞介素IL-1主要主要(zhyo)(zhyo)生物学活生物学活性性第十四页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超超家族家族是一组主要是一组主要(zhyo)(zhyo)起免疫调节作用的激起免疫调节作用的激素样肽类物质素样肽类物质, , 即炎症前期即炎症前期细胞因子细胞因子, , 可由多种细胞可由多种细胞合成和分泌合成和分泌, ,众多的生物学众多的生

10、物学效应使得效应使得IL-1超家族超家族在免疫在免疫系统中成为一类起中心作系统中成为一类起中心作用的细胞因子。用的细胞因子。John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2021.10: 89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11第十五页，共九十八页。白细胞介素Eleanor Dunn et al. TRENDS in Immunology. 2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)The IL 1 family: regulators of

11、 immunity第十六页，共九十八页。白细胞介素Stuart M. et al. Nature Reviews Immunology 2005.5: 629-640IL-1家族家族(jiz)(jiz)及其受及其受体体IL-33IL-1F10 (IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)第十七页，共九十八页。白细胞介素IL-1raIL-1受体拮抗物受体拮抗物interleukin 1 receptor antagonist, IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的多肽性

12、质的IL-1特异性抑制因子，又称特异性抑制因子，又称IL-1受体拮抗受体拮抗(ji kn)蛋蛋白白IL-1 receptor antagonist protein, IRAP)。IL-1ra的产生：的产生：IL-1ra体外可由体外可由LPS刺激的单核细胞，刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生 IL-1ra分子的结构和基因：分子的结构和基因：IL-ra基因克隆基因克隆1990年获得成功，定位年获得成功，定位于于2号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为，糖基化后分子量为25kDa IL-1ra的生物学作用：的生物学作用：IL-

13、1ra能特异性地抑制能特异性地抑制T细胞外表细胞外表IL-1R与与IL-1结合，但不抑制结合，但不抑制TNF或或IL-2与相应受体的结合与相应受体的结合 第十八页，共九十八页。白细胞介素IL-18 IL-18的分子结构：的分子结构：人成熟人成熟IL-18蛋白为蛋白为18kDa，含有一段，含有一段IL-1家族的家族的标志性氨基酸序列标志性氨基酸序列, ,称为称为IL-1特征样序列特征样序列, ,即即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L (X表示表示任意氨基酸任意氨基酸, ,阿拉伯数字表示氨基酸的个数阿拉伯数字表示氨基酸的个数) )。IL-18的空间结构是与的空间结构是与IL-1相似的相似

14、的-三叶草型。前体蛋白类似于三叶草型。前体蛋白类似于IL-1，由，由ICE或或Caspase-1剪切剪切 IL-18的产生的产生(chnshng)(chnshng)：由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生 IL-18的生物学作用的生物学作用：诱导：诱导IFN-的产生，促进活化的产生，促进活化T细胞细胞IL-2、IFN-和和GM-CSF的产生，抑制其的产生，抑制其IL-10产生产生 1995 1995年年,Okamura,Okamura等发现从腹腔注射等发现从腹腔注射(zhsh)(zhsh)痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌( P. acnes )( P. acnes )和和LPSLPS导致内毒素休克的

15、小鼠肝脏中成功别离导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功别离到到IL-18IL-18第十九页，共九十八页。白细胞介素IL-1F5 IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)第二十页，共九十八页。白细胞介素IL-37 一种新的一种新的免疫抑制性免疫抑制性细胞因子细胞因子 2000年被发现，称为年被发现，称为IL-1F7，属于，属于(shy)(shy)IL-1家族家族 IL-37能能减弱减弱单核单核/ /巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎促炎细胞因子细胞因子的能力的能力 IL-37能能保护保护LPS诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠 IL-37与与S

16、mad3直接结合，可能通过此通路发挥直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免的免疫抑制功能疫抑制功能Marcel FN. et al. Nature Immunology 2021.11: 1014-1024第二十一页，共九十八页。白细胞介素IL-33Onda等人确定等人确定(qudng)DVS27是一种脑动是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质脉血管痉挛时上调的蛋白质1990Baekkevold等人发现等人发现NF-HEV是高内皮微静是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子脉的内皮细胞的一种核因子2003Schmitz等人认为等人认为IL-33是白介素是白介素-1家族的细家族的细胞成员胞成员200

17、5NLSHTHIL-1 homology domainNH2COOH第二十二页，共九十八页。白细胞介素 Emma Lefranais et al. European Cytokine Network. 2021.23(4): 120-127 第二十三页，共九十八页。白细胞介素IL-1家族参与家族参与(cny)(cny)固有免疫固有免疫应答应答John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2021.10: 89-102第二十四页，共九十八页。白细胞介素IL-1家族家族(jiz)(jiz)与临床与临床 IL-1家族与临床疾病家族

18、与临床疾病 IL-1多态性与疾病多态性与疾病 发热发热IL-1 抗感染抗感染IL-18, IL-33, IL-37 抗肿瘤作用抗肿瘤作用(IL-1, IL-18) 与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1, IL-18,IL-33) 介导变态反响介导变态反响(bin ti fn yng)IL-33 IL-1家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-1和和IL-1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤和治疗肿瘤 重组人白细胞介素重组人白细胞介素-1受体拮抗剂受体拮抗剂IL-1ra用于治疗用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病类风湿性关节炎，眼部疾

19、病第二十五页，共九十八页。白细胞介素北京北医联合北京北医联合(linh)(linh)药业药业 菲瞳重组菲瞳重组(zhn(zhn z) z)人白细胞介素人白细胞介素-1-1受体拮抗剂受体拮抗剂 第二十六页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族第二十七页，共九十八页。白细胞介素 IL-2 1965年发现混合白细胞培养年发现混合白细胞培养(piyng)上清中存在一种上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子Blastogenic Factor

20、，BF) 1976年年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子细胞生长因子T cell growth factor，TCGF 1979年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素2interleukin 2，IL-2第二十八页，共九十八页。白细胞介素 1983年年Taniguchi从从ConA刺激的刺激的Jurkat白血病白血病T细胞中克隆细胞中克隆(k ln(k ln) )成功成功 IL-2含有含有133aa，分子量为，分子量为15.5kDa N端有糖基化修饰端有糖基化修饰 三个半胱

21、氨酸：三个半胱氨酸：58、105、125位位第二十九页，共九十八页。白细胞介素 IL-2主要产生细胞主要产生细胞(xbo)(xbo)： 主要由活化主要由活化CD4+ Th1分泌分泌, ,CD8+T和和NK也能产生也能产生 T T细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系: :如人如人Jurkat和小鼠和小鼠EL-4 T T淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤: :FS6-14.13、HT-24A等等 IL-2受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32(c)第三十页，共九十八页。白细胞介素高亲和力高亲和力IL-2 受体受体gbg baa低亲和力低亲和力IL-2受体受体中等亲和力中等亲和力IL-2受体受体IL

22、-2IL-2 受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32()第三十一页，共九十八页。白细胞介素IL-2主要主要(zhyo)(zhyo)生物学活性生物学活性第三十二页，共九十八页。白细胞介素John J. O. et al. Nature Reviews Immunology 2002. 2, 37-45第三十三页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素白细胞介素2 2超家族超家族: one important family of type I cytokines is the common cytokine receptor chain (c) family, which consists

23、 of IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21, and is so named because the receptors for these cytokines share c (also known as IL 2R and CD132)：480-490第三十四页，共九十八页。白细胞介素c family cytokines on T cell proliferation, homeostasis and differentiation第三十五页，共九十八页。白细胞介素Bubble-boy (IL-2R的的链链缺陷缺陷(quxin)引起引起SCID)

24、第三十六页，共九十八页。白细胞介素第三十七页，共九十八页。白细胞介素IL-4 1982年年Howard发现发现T细胞培养上清中有一种细胞培养上清中有一种促进促进(cjn)B细胞增殖的因子，起初命名为细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子细胞生长因子-1B cell growth factor-1,BCGF-1) 1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素胞介素4interleukin 4,IL-4) IL- 4的分子结构：的分子结构：成熟人成熟人IL-4分子由分子由129129氨基酸残基组成，氨基酸残基组成，15kDa，有，有2 2个糖基化点，含有个糖

25、基化点，含有6 6个半胱氨酸个半胱氨酸 IL- 4的产生：的产生：在人类在人类(rnli)(rnli)IL-4主要由活化主要由活化T T细胞细胞Th2亚群产生。此外亚群产生。此外，肥大细胞、，肥大细胞、IL-2刺激小鼠刺激小鼠T细胞系细胞系2.19、ConA刺激人刺激人Th克隆克隆2F1、小、小鼠胸腺瘤鼠胸腺瘤EL-4细胞以及细胞以及B细胞系细胞系CH12均能分泌均能分泌IL-4 IL- 4的生物学活性：的生物学活性：对于对于B B细胞、细胞、T T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用细胞都有免疫调节作用 第三十八页，共九十八页。白细胞介素IL-7、

26、9、15、21Christian AJ et al. Current Biology. 2002.11(5)IL-7 1982年发现一种年发现一种B细细胞前体细胞的生长刺激因胞前体细胞的生长刺激因子子IL-9 1988年发现的年发现的T细细胞生长因子胞生长因子IL-15 1994年发现的刺激年发现的刺激T T细胞的活性因子细胞的活性因子IL-21 2000年从活化的人年从活化的人T细胞中直接细胞中直接(zhji)(zhji)克隆克隆的的IL-21基因基因第三十九页，共九十八页。白细胞介素IL-21Kresten S. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2

27、021. 7, 231-240第四十页，共九十八页。白细胞介素IL-2家族家族(jiz)(jiz)与临床与临床 重组重组(zhn(zhn z) z)人白介素人白介素-2治疗肾癌、治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液 IL-2白喉毒素融合蛋白白喉毒素融合蛋白(dnbi)(dnbi)治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病白血病 IL-4人源化抗体人源化抗体用于治疗哮喘；用于治疗哮喘；重组重组IL-4用于治疗免疫用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂第四十一页，共九十八

28、页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族第四十二页，共九十八页。白细胞介素IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能方面的生物学功能. .根据实验系统和功能的不同根据实验系统和功能的不同(b tn(b tn) )，分别被命名为杂交瘤，分别被命名为杂交瘤/ /浆细浆细胞瘤生长因子胞瘤生长因子hybri-doma/plasmacytoma growth factor,HPGF), Bhybri-do

29、ma/plasmacytoma growth factor,HPGF), B细胞分化因子细胞分化因子B cell differentiation factor,BCDF), BB cell differentiation factor,BCDF), B细胞刺激细胞刺激因子因子-2-2B cell stimulatory factor 2,BSF-2), B cell stimulatory factor 2,BSF-2), 溶细胞性溶细胞性T T细胞分细胞分化因子化因子cytolytic T cell differentiation factor,CDF)cytolytic T cell di

30、fferentiation factor,CDF)和肝细胞和肝细胞刺激因子刺激因子hepatocyte stimu-lating factor,HSF)hepatocyte stimu-lating factor,HSF)等。等。19861986年统一命名白细胞介素年统一命名白细胞介素6 6interleukin 6,IL-6)interleukin 6,IL-6)。 1980 1980年发现成纤维细胞经年发现成纤维细胞经Poly I-CPoly I-C刺激后能产生刺激后能产生一种抑制一种抑制(yzh)(yzh)病毒复制的细胞因子，称为病毒复制的细胞因子，称为22干扰素干扰素IFN-2IFN-

31、2。第四十三页，共九十八页。白细胞介素 IL-6的分子结构的分子结构(fn z ji (fn z ji u)u)和基因和基因 1985年年Kishimoto等从人等从人T细胞中首先获得细胞中首先获得IL-6 cDNA克隆成功，人克隆成功，人IL-6基因基因(jyn)(jyn)与小鼠有与小鼠有65%65%同源性。人同源性。人IL-6基因位于第基因位于第7号染色体。号染色体。 人人IL-6分子由分子由212个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成(z chn(z chn) )，包括，包括28个氨基酸残基的信个氨基酸残基的信号序列，成熟号序列，成熟IL-6为为184个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量2

32、6kDa。IL-6与与G-CSF和和IFN-有较高同源性有较高同源性. . 第四十四页，共九十八页。白细胞介素IL-6主要产生主要产生(chnshng)(chnshng)细胞：细胞：淋巴样和某些非淋巴样细淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生胞均可产生IL-6。 IL-6 IL-6受体：受体： 由由IL-6IL-6结合结合(jih)(jih)受体蛋白受体蛋白IL-6 IL-6 binding receptor proteinbinding receptor protein，IL-6RIL-6R和和称为信号转导蛋白称为信号转导蛋白signal-signal-transducing proteintra

33、nsducing protein的的gp130gp130所组成所组成。 sIL-6R: sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤细胞存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系系U266U266培养上清，培养上清，PHAPHA活化人活化人PBMCPBMC也能分也能分泌泌sIL-6RsIL-6R第四十五页，共九十八页。白细胞介素第四十六页，共九十八页。白细胞介素 白细胞介素白细胞介素6 6超家族：其特点是共用超家族：其特点是共用gp130gp130CD130CD130受体受体亚单位亚单位(dnwi)(dnwi)；包括；包括IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-6, IL-11, IL-27,

34、IL-30, IL-31IL-31和非和非ILIL分子分子CNTF, CT-1, CLC, LIF, OSMCNTF, CT-1, CLC, LIF, OSM。 gp130 gp130IL-6RIL-11R gp130IL-27R gp130 like receptorTCCRIL-11IL-6R RIL-31ROSMR gp130IL-30RTCCR第四十七页，共九十八页。白细胞介素IL-27 20022002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子, ,能促进能促进T T细细胞增殖胞增殖, ,并向并向Th1Th1细胞方向分化产生细胞方向分化产生IFN

35、-IFN- IL-27IL-27分子由分子由p28( IL 21-p35p28( IL 21-p35相关多肽相关多肽, ,即即IL-30) IL-30) 和和EBI3(IL EBI3(IL 12-p4012-p40相关蛋白相关蛋白) )组成异源二聚体组成异源二聚体 EBI3EBI3是一种可溶性细胞因子受体是一种可溶性细胞因子受体, , 最初在最初在EBEB病毒病毒(bngd)(bngd)转转化的化的B B细胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白细胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白, , 属于属于造血因子受体家族成员造血因子受体家族成员, , 其前体蛋白由其前体蛋白由229229个氨基酸

36、残基组成个氨基酸残基组成, , 切除切除N N端端2020个氨基酸残基构成的信号肽个氨基酸残基构成的信号肽, , 形成成熟的形成成熟的EBI3EBI3 p28p28即即IL-30IL-30是是PflanzPflanz等在基因库中找到的一个与等在基因库中找到的一个与IL-6IL-6同源同源性很高的基因性很高的基因, p28, p28位于人染色体位于人染色体16p1116p11区区, , 编码一个含编码一个含243243个个氨基酸残基、为一个长链氨基酸残基、为一个长链4 4螺旋多肽螺旋多肽, , 并有并有O-O-糖基化糖基化 IL-27RIL-27R由由WSX21/TCCR(TWSX21/TCCR

37、(T细胞因子受体细胞因子受体) )和和gp130gp130组成组成第四十八页，共九十八页。白细胞介素IL-27的生物学效应的生物学效应(xioyng)第四十九页，共九十八页。白细胞介素 2002年通过对年通过对IL-6家族成员家族成员进行序列分析时被发现进行序列分析时被发现(fxin)(fxin) IL-30，即，即IL-27的的p28，由，由APC早期阶段产生，促进早期阶段产生，促进naive T细胞增殖，与细胞增殖，与IL-12协同刺激协同刺激T T细胞的细胞的IFN-产生，产生，促进早期促进早期Th1细胞的形成细胞的形成 IL-30Stefan P et al. Immunity. 20

38、02.16:779-790第五十页，共九十八页。白细胞介素IL-3120042004年年DillonDillon等从人的活化等从人的活化T T细胞和小鼠睾丸细胞和小鼠睾丸cDNAcDNA文库中分别克文库中分别克隆出了人和小鼠一种隆出了人和小鼠一种cDNA,cDNA,其编码产物称为白细胞介素其编码产物称为白细胞介素-31 -31 ( Interleukin-31,IL-31)( Interleukin-31,IL-31)。其后学者又研究克隆出其后学者又研究克隆出IL-31IL-31受体受体, ,是由是由GPL ( gp130-like GPL ( gp130-like receptor)rece

39、ptor)与与OSMR(Oncostatin M receptor)OSMR(Oncostatin M receptor)两个受体蛋白形成的两个受体蛋白形成的异二聚体。异二聚体。人人IL-31 cDNAIL-31 cDNA编码由编码由164164个氨基酸组成的前体个氨基酸组成的前体, ,经过剪切后成为含经过剪切后成为含有有141141个氨基酸的成熟个氨基酸的成熟IL-31,IL-31,具有具有4 4个螺旋的二级结构个螺旋的二级结构, ,属于短链属于短链细胞因子成员。细胞因子成员。IL-31RIL-31R是由是由IL-31RIL-31R与与OSMR (Oncostatin M receptor)

40、OSMR (Oncostatin M receptor)组成组成的异二聚体的异二聚体IL-31IL-31主要是由主要是由CD4+ Th2CD4+ Th2细胞产生细胞产生IL-31IL-31的生物学活性：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因的生物学活性：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因子、参与子、参与型炎症反响型炎症反响(fnyng)(fnyng)及炎症性肠病等方面发挥作及炎症性肠病等方面发挥作用用第五十一页，共九十八页。白细胞介素IL-6家族家族(jiz)(jiz)和临床和临床 IL-6家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-6与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病与多种疾病发生相关，如自身免疫

41、性疾病RARA、多发性骨髓、多发性骨髓瘤、瘤、MPCMPC和银屑病等和银屑病等 IL-11参与参与(cny)(cny)抗肿瘤抗肿瘤 IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病EAEEAE、炎症性疾病表达升高；抗肿、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用瘤作用 IL-31参与皮肤疾病和炎症性肠病参与皮肤疾病和炎症性肠病 IL-6家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-6单克隆抗体单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤 IL-11用于治疗放化疗所致血小板减少症用于治疗放化疗所致血小板减少症第五十二页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz

42、) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族第五十三页，共九十八页。白细胞介素IL-101989年年, ,Fiorentino等首先发现活化的小鼠等首先发现活化的小鼠Th2细胞株细胞株能分泌一种能分泌一种抑制抑制 Th1细胞株细胞因细胞株细胞因子子mRNA转录的因子转录的因子, , 称为称为(chn(chn wi) wi)细胞因子细胞因子合成抑制因子合成抑制因子(CSIF), , 同年被称为白细胞介素同年被称为白细胞介素10 ( IL-10 )。IL-10的分子结构的分子结构 1991年年, , Vieira 等首先克隆了人的等首先克隆了人的IL-10 cDNA, ,它含有

43、编码它含有编码178个氨基酸的开放阅读个氨基酸的开放阅读(yud)(yud)框框, ,包括包括N端端18个氨基酸信号个氨基酸信号肽和肽和160 个氨基酸的成熟肽个氨基酸的成熟肽, ,分子量为分子量为18.7kDa, ,无糖基化修无糖基化修饰，呈同源双聚体形式。饰，呈同源双聚体形式。第五十四页，共九十八页。白细胞介素 IL-10的产生：的产生： 多种细胞多种细胞, , 包括某些包括某些(mu (mu xi)xi)T T亚群如亚群如Th2Th2和和Tc2Tc2细胞、细胞、B B细胞、单核细胞、巨噬细胞细胞、单核细胞、巨噬细胞和角质细胞等能产生和角质细胞等能产生IL-10。 IL-10的生物学功能的

44、生物学功能(gngnng)(gngnng)：粒细胞粒细胞肥大细胞肥大细胞树突状细胞树突状细胞B B细胞细胞调节性调节性T T细胞细胞C. M. Hawrylowicz & A. OGarra. Nature Reviews Immunology 2005. 5, 271-283第五十五页，共九十八页。白细胞介素 IL-10超家族：超家族：一般由一般由170210个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成, ,均由各自的前体加工而来。这些分子在均由各自的前体加工而来。这些分子在一级结构上具有一定一级结构上具有一定(ydng)(ydng)的保守性的保守性, ,含有一个疏水氨基酸构成的一个核含有一个疏水氨基酸

45、构成的一个核心和两对链内二硫键心和两对链内二硫键, ,使得这些分子具有相似的空间构象使得这些分子具有相似的空间构象, ,因而能够与因而能够与II型型细胞因子受体细胞因子受体结合。包括结合。包括IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28A/B, IL-29.第五十六页，共九十八页。白细胞介素第五十七页，共九十八页。白细胞介素第五十八页，共九十八页。白细胞介素IL-19、20、22、24、26第五十九页，共九十八页。白细胞介素IL28、IL292003年年1月月, ,Sheppard等报道了一组新型的白细胞介素等报道了一组新型的白细胞介素IL-2

46、8(IL-28A和和IL-28B)和和IL-29。此类白细胞介素是由一些。此类白细胞介素是由一些(yxi)(yxi)病毒或双链病毒或双链RNA(dsRNA)活化多种细胞活化多种细胞, ,如如PMBC、DC和和HeLa细胞等产生的细胞因子。其基因结构与细胞等产生的细胞因子。其基因结构与IL-10相似相似, ,但其氨基酸水平与干扰素但其氨基酸水平与干扰素(IFN) 更接近。所以更接近。所以Kotenko等也将它们相应地称为等也将它们相应地称为IFN-1( IL-29)、IFN-2(IL-28A)和和IFN-3(IL-28B). 产生：产生：一些病毒一些病毒( (如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉瘤病毒、

47、心肌炎病毒等) )感染感染PBMC和和DC或肿瘤细胞后能诱导或肿瘤细胞后能诱导IL-28/ 29的基因表达的基因表达第六十页，共九十八页。白细胞介素 IL-28/29的受体：的受体：一种异二聚体型一种异二聚体型类细胞因子受体类细胞因子受体, ,由由IL-10受体受体亚基和一种亚基和一种类孤儿类孤儿(g r)(g r)受体链受体链( (即即IL-28R或称为或称为IFN-R1) )组成组成 IL-28/29的生物学活性：的生物学活性： 抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达 抗细胞增殖抗细胞增殖(zngzh)(zngzh)活性活性 免疫调节活性：增强靶细胞免

48、疫调节活性：增强靶细胞MHC类分子表达类分子表达第六十一页，共九十八页。白细胞介素IL-10家族家族(jiz)(jiz)和临床和临床 IL-10家族与临床家族与临床(ln chun(ln chun) )疾病疾病 IL-10具有抗炎和免疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用, , 它有可能用于治它有可能用于治疗几种与疗几种与 Th1细胞因子有关的免疫性疾病细胞因子有关的免疫性疾病, , 如炎如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官移植症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官移植等等 IL-20 与银屑病相关与银屑病相关 IL-24 抗多种肿瘤的效应抗多种肿瘤的效应 IL-24/MDA7腺病毒可以治疗转

49、移性黑色素瘤腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤第六十二页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族(jiz)(jiz) 第六十三页，共九十八页。白细胞介素IL-121982年年Wagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在一种不同于一种不同于IL-2的细胞因子，这种细胞因子在体外能与的细胞因子，这种细胞因子在体外能与IL-2协同促进小协同促进小鼠鼠CTL应答。应答。1986年在人年在人ML

50、C或或PHA活化的活化的PBMC培养上清中也发现了与此类似的培养上清中也发现了与此类似的因子，称为因子，称为CTL成熟因子成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF; 或或Tc maturation factor TcMF)。1991年年Gubler等将等将CLMF cDNA克隆克隆(k ln)并表达成功，说明是一并表达成功，说明是一种新的细胞因子，遂将种新的细胞因子，遂将CLMF命名为白细胞介素命名为白细胞介素12 (interleukin 12,IL-12)。 第六十四页，共九十八页。白细胞介素IL-12受体：受体：由由IL-12R-1

51、和和IL-12R-2组成的异源双聚体组成的异源双聚体IL-12的生物学功能：的生物学功能： 与与IL-2协同诱导协同诱导CTL的分化的分化(fnhu)(fnhu) 刺激刺激T细胞增殖细胞增殖 协同协同IL-2诱导诱导NK细胞增殖以及细胞增殖以及LAK细胞产生细胞产生 促进促进B细胞细胞Ig产生和产生和Ig类型转换类型转换 IL-12的分子结构的分子结构(fn z ji (fn z ji u)u)：由由p35和和p40两个亚单位组成的异源双聚体两个亚单位组成的异源双聚体 IL-12的产生的产生：主要：主要(zhyo)(zhyo)由由DC、单核、单核- -巨噬细巨噬细胞和抗原刺激的胞和抗原刺激的B

52、淋巴母细胞系淋巴母细胞系NC-37产生产生Nature Reviews/Immunology第六十五页，共九十八页。白细胞介素 IL-12超家族：超家族：均由两个亚单位组成均由两个亚单位组成(z chn(z chn) )的异源双的异源双聚体，各亚单位具有结构同源性；包括聚体，各亚单位具有结构同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和和IL-35. .CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2021.13(8)第六十六页，共九十八页。白细胞介素2000年，年，Oppmann等将等将IL12-p40与与p19蛋白偶联蛋

53、白偶联,产产生了生了IL-23；2002年，年，Devergne等发现等发现IL-27；1997年，年，Devergne等发现等发现EBI3-p35异二聚体；异二聚体；2007年两个年两个(lin )研究研究小组小组(Niedbala等和等和Collison 等等)分别分别在在?European Journal of Immunology和和?Nature?报道报道IL-35的重要生物学功的重要生物学功能。能。第六十七页，共九十八页。白细胞介素IL-35 天然天然IL-35的产生：的产生：主要由调节性主要由调节性T细胞细胞( (Treg细胞细胞, ,表型表型为为CD4+CD25+CD45RBl

54、o) ) 组成型产生。组成型产生。T 细胞和细胞和CD8+ T细胞也可表达细胞也可表达IL-35. . IL-35的生物学功能的生物学功能 IL-35 刺激刺激Treg细胞增殖细胞增殖 IL-35 抑制抑制(yzh)(yzh)Teff增殖增殖 IL-35 抑制抑制Th17细胞的分化细胞的分化 IL-35 治疗能缓解小鼠实验性关节炎治疗能缓解小鼠实验性关节炎IL-35 那么是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；因那么是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；因此此,控制控制(kngzh)IL-35的水平就能控制免疫应答的升降的水平就能控制免疫应答的升降。第六十八页，共九十八页。白细胞介素CDario

55、 A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2021.13(8)第六十九页，共九十八页。白细胞介素IL-12 家族家族(jiz)与临床与临床 IL-12家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-12与变态反响性疾病和自身与变态反响性疾病和自身(zshn)免疫免疫病如病如MS和局限性肠炎等相关和局限性肠炎等相关 IL-23与与MS和严重炎症性疾病的发生和严重炎症性疾病的发生 IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病MS、炎症性疾病表、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用达升高；抗肿瘤作用 IL-35 与炎症、肿瘤与炎症、肿瘤 IL-12家族与临床治

56、疗家族与临床治疗 IL-12注射可治疗变态反响性疾病和哮喘注射可治疗变态反响性疾病和哮喘第七十页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族(jiz)(jiz) IL-17 家族家族第七十一页，共九十八页。白细胞介素IL-171993年年Rouvier通过减数杂交方法克隆获得通过减数杂交方法克隆获得,当时命名为细胞毒性当时命名为细胞毒性T淋巴细淋巴细胞相关抗原胞相关抗原-8(cytotoxic T lymphocyte antigen 8,CTL

57、A8),之后被命名为之后被命名为白细胞介素白细胞介素-17 (Interleukin-17, 又称又称IL-17A).是含有一个是含有一个N端信号肽的端信号肽的155个氨基酸的糖蛋白个氨基酸的糖蛋白它与单纯疱疹病毒的它与单纯疱疹病毒的ORF基因基因13(HSVS13)编码的蛋白质有编码的蛋白质有57%的同源性的同源性与小鼠的与小鼠的CTLA-8有有63%的同源性的同源性IL-17A的产生的产生:主要由活化的记忆性主要由活化的记忆性CD4+T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌(fnm)IL-17A通过与受体特异性结合通过与受体特异性结合,发挥着促进炎症开展、免疫应答、造血等多发挥着促进炎症开展、免疫应答、

58、造血等多种功能种功能 第七十二页，共九十八页。白细胞介素第七十三页，共九十八页。白细胞介素IL-17 家族家族(jiz)第七十四页，共九十八页。白细胞介素第七十五页，共九十八页。白细胞介素IL-17 家族家族(jiz)与临床与临床IL-17A 特异性抗体特异性抗体(kngt)(kngt)用于治疗牛皮癣用于治疗牛皮癣第七十六页，共九十八页。白细胞介素白细胞介素的分类白细胞介素的分类(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3( (集落刺激集落刺激(cj)(cj)因子因子)

59、 )第七十七页，共九十八页。白细胞介素IL-3 1981年年Ihle等发现等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子含有一种因子(ynz)，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞20-羟固醇脱氢酸成熟淋巴细胞标志的阳性率，命名羟固醇脱氢酸成熟淋巴细胞标志的阳性率，命名为白细胞介素为白细胞介素3interleukin-3, IL-3)。 之后，由于之后，由于IL-3可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化，又称为多重集落刺激因子殖与分化，又称为多重集落刺激因子 (multi-colony stimulating fact

60、or, multi-CSF)和造血细胞生长因子和造血细胞生长因子hemopoietic cell growth factor，HCGF。 1986年杨育中成功克隆人年杨育中成功克隆人IL-3基因组基因组DNA。第七十八页，共九十八页。白细胞介素第七十九页，共九十八页。白细胞介素 人人IL-3IL-3定位于第定位于第5 5号染色体号染色体5q23-5q23-3131 这种在一定区域内连锁的现象可能与这种在一定区域内连锁的现象可能与协同调节造血过程有关，并可能与协同调节造血过程有关，并可能与MDSMDS、ANLLANLL、顽固性巨幼红细胞贫血、顽固性巨幼红细胞贫血(pnxu)(pnxu)等疾病的发