药物设计与开发（课堂PPT）

1、1 234567 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异）和特异性结构药物（性结构药物（Structurally Specific Drug）。）。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受受药物的理化性质药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的烃、醇、醚

2、、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系脂水（气）分配系数数的影响。的影响。 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在的有效结合，这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补；在；在电荷分布上相匹电荷分布上相匹配配，通过，通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合，进而引起使二者相互结合，进而引起受体生物大受体生物大分子构象的改变分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。化学反应。 8 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分

3、子现能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的通称为药物作用的生物靶点生物靶点。 这些靶点的种类主要有这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占占52%；以酶为作用靶点的药物约占；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通；以离子通道为作用靶点的药物约占道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药；以核酸为作用靶点的药物约占物约占3；其余；其余17药物的作用靶点尚不清楚。药物的作

4、用靶点尚不清楚。 9 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。合。10 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。的

5、激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂受体激动剂阿芬他尼等。阿芬他尼等。 11G-蛋白偶联受体（G-protein cross-linked receptor）12G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 13G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 14 近年来，近年来，受体的亚型受体的亚型及及新受体新受体不断被发现和克隆表达，不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药

6、理性质也相继被阐明，为有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用降低药物毒副作用作出了很大的贡献。作出了很大的贡献。 现已知道，肾上腺能受体有现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，亚型，多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体亚型，阿片受体有有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。 孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有念，是指其编码基因与某

7、一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。15 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高高度亲和力度亲和力和和特异性特异性。 近年来，基于细胞代谢理论的指导，近年来，基于细胞代谢理论的指导，

8、合理设计的酶抑制剂类合理设计的酶抑制剂类药物药物发展较快，目前世界上销售量最大的发展较快，目前世界上销售量最大的2020个药物中有近一个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。半为酶抑制剂类药物。 16 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有： 降压药的血管紧张素转化酶（降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的

9、抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等 一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成一氧化氮合成酶酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以及有关的以及有关的NOS抑制抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。17 带电荷的离子由离

10、子通道出入细胞，不断运动、传输信息，带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance18 19 2021 药物口服给药胃肠道吸收血液

11、代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药吸收吸收(absorption(absorption）分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion) (excretion) 22 药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应23生长因子和受体生长因子和受体24 25从而使转肽酶失活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz26 27NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2C OOCH2OCH2CH2CH2CH2

12、NH3CH2CH2CH2CH2NHC NHNH3CH2SCH2C OO组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天门东氨酸 2829 30 COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E3132OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇33有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。34药物中光学异构体生理

13、活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHH35有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。 ClH2NONHON

14、NNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-)-Etozoline36除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。37383940蒿甲醚 Artemether R= -CH3青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2C

15、OOH青蒿素ArtemisininO OOOHHORO OOOOHH41NOOHOOHOHNOOHOOHHHOHOSNH2克拉维酸 Clavulanic Acid硫霉素42异丙嗪 Promethazine氯丙嗪 Chlorpromazine NSClNNNS43药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。 NRNNR丙米嗪R= -CH3去甲丙米嗪R= -H阿米替林R= -CH3去

16、甲阿米替林R= -H44近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药物药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 兰索拉唑奥美拉唑NHNOSONONONHNSOFF F45 46HNNHOOFHNNHOOH氟尿嘧啶尿嘧啶474849505152 。53 NSOCOOHNHOCOOHNSO

17、COOHNHOOO羧苄青霉素茚满酯雌二醇R= R= H雌二醇二丙酸酯R= R =COCH2CH3雌二醇庚酸酯R= H R= CO(CH2)5CH3雌二醇戊酸酯R= H R= CO(CH2)3CH3雌二醇苯甲酸酯R= H R= COC6H5ROOR54。 NHPONClClOHNClCl氮芥环磷酰胺55NNOOHHOO奎宁碳酸乙酯OHHHORNHOClClHO2N氯霉素棕榈酸酯R= COC15H31氯霉素琥珀酸酯R= COCH2CH2COOH56 阿曲库铵AtracuriumN+OOOOOON+OOOOOO57 585960新一轮研究化合物的设计化合物的合成验证QSAR测定生物活性确定结构参数计

18、算QSAR方程61 6263 ABCA ：小棍模型B ：CPK模型C ：显示肽主链的模型 6465NSHHOCOOHNHHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:OG(below)Ser70:HNPenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn170 666768 69现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。然后对分数高的进行合成和活性筛选。70依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。其羟基恰好可以与酶活性部位的天冬氨酸作用。对进一步修饰改造的氟哌啶醇及还原的羟基哌啶醇所进行的活性测定表明其对HIV蛋白酶有抑制活性，并具有很高的选择性。这说明用计算机数据库方法寻找先导化合物是可以成功的。71727374 75 7677体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药