(最新)新版GMP检查方法的变化与重点提示

1、1新版GMP检查方法的变化与重点提示桂林市食品药品监督管理局童志华2012.112新版GMP学习体会 参照国际标准（ICHQ8、Q9、Q10）和国内实际修订 硬件变化不大； 软件指导性、操作性增强； 严格了无菌药品的管理； 改变了检查方法。3一、检查方法的改变（一）以新版GMP（共313条，14章）及5个附录（另外原有的3个附录：中药饮片、医用氧、放射性药品）为标准，不再制定其它的评分细则和评定标准。4一、检查方法的改变（二）按照风险的大小，将缺陷分严重缺陷1、严重偏离GMP，易造成产品质量不合格；2、对患者造成危害或存在健康风险；3、文件、数据、记录等不真实；4、存在多项主要缺陷，经分析某一

2、系统未能有效运行）。5（二）按照风险的大小，将缺陷分主要缺陷1、较严重偏离GMP；2、不能按要求放行产品或受权人不能履行职责；3、存在多项一般缺陷，经分析某一系统不完善。一般缺陷（一般偏离GMP）6 1、根据风险大小，可以将几项缺陷或主要缺陷综合评定后上升为严重缺陷2、弄虚作假等欺诈行为一旦发现，将被判为严重缺陷3、上次检查发现的缺陷未按承诺进行有效整改的，则该缺陷的严重程度会在本次检查中升级7一、检查方法的改变（三）药品GMP认证中心可根据企业的整改情况和检查组的报告，综合评定企业此次是否通过认证。（四）根据企业品种和规模，增加检查天数至35天，企业申报材料挂网或发邮件给检查员。8一、检查方

3、法的改变（五）国家局、省局认证的范围与以前一样。（六）检查方案和报告及程序变化不大。9二、检查重点提示（一）总则（新版GMP制定的指导思想）1、GMP的核心和灵魂未变：防止污染、混淆差错2、增加建立药品质量管理体系（即生产符合预定用途和注册要求的药品，使原来单一的GMP生产管理阶段向综合的如来自企业、管理当局以及病人等各方面的质量需求能得到体现和满足的阶段（如ICH的Q8、Q9、Q10）3、强调企业的诚信意识101112（二）、质量管理（新增）体系管理一、体系的建立1、什么是体系？质量管理体系就是落实企业质量方针目标而开展的所有的活动。包括机构、职责、程序、资源等要素。体系=QC+GMP+QA

4、+持续改进13（二）、质量管理（新增）体系管理一、体系的建立QC：质量控制，包括检查、检验（11、12条）GMP：药品生产质量基本要求（主要指生产环节，第10条）QA：质量保证，即确保药品质量采取的所有措施（8、9条，新增：风险管理、偏差、变更、OOS、质量回顾、投放、召回）持续改进：包括管理评审、自检、纠正与预防措施。14（二）、质量管理（新增）体系管理二、体系的运行考核企业质量体系有效运行，目前主要做好三个方面的工作：即偏差管理、变更控制、趋势分析（在产品质量回顾的基础上）15（二）、质量管理（新增）偏差处理： 偏差主要指生产、检验过程发生的如标准、参数的偏离偏差处理清单偏差处理规程偏差调

5、查处理记录16（二）、质量管理（新增）变更控制（包括企业硬件、湿件、软件各个方面的变更）变更控制清单变更控制规程变更控制案例记录17（二）、质量管理（新增）趋势分析产品质量波动稳定性考察水、空气、环境监测的微生物污染18质量风险管理：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的特点：它是指导科学决策保证产品质量的思想和方法，它使质量控制从被动性变为主动性。它具有识别、分析、评价（基于科学和经验）很困难且不准确的特点。相对于获得精确的答案，全面的考量、选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。（二）、质量管理（新增）19风险管理的目的：

6、制定基于风险考虑进行有效的决策，从而利用有限的资源，最大化地减少产品质量风险。风险管理的范围：日常风险管理包括：偏差、变更的控制风险决策方面包括新设备、新厂房、新工艺等风险评估。注意：旧设备、旧工艺等通过验证发现存在问题，评估风险进行整改。（二）、质量管理（新增）20二、怎样检查质量风险管理关键是解决可操作性的问题 检查员如何开展检查？ 企业应做到什么程度？以上两点都难以把握21 检查的主要内容及怎样评判成立组织机构的文件风险管理规程风险识别、评价与控制清单年度风险管理工作计划与总结重大偏差及主要变更案例中有关风险评估的内容或报告相关会议记录、新产品、新设备、新项目的合同、设计方案及评审记录2

7、2 怎样评判 光有规程和制度，没有实施的案例、台帐等记录，一定会是主要缺陷，个别工作开展的内容和记录归档不全，应该是一般缺陷。23 有关组织机构： 成立风险管理委员会（主要领导或质量负责人担任主任，各部门领导为委员，办事协调机构设在质保部），并根据需要成立若干专业小组。24 有关职责职责： 风险管理委员会负责决定和审批涉及企业全局或影响产品质量较大的风险项目，作出决策。如厂房搬迁新设备设施、新产品、新工艺重大偏差及变更审批等25 有关职责职责： 各有关部门根据职能和分工完成各自日常的工作和任务，例如 变更、偏差、投诉、召回等 质保部门作为组织协调机构，负责日常工作或项目的督查、审批工作，文件的

8、编号、起草、送达及记录归档。26 有关常用方法常用方法： 流程图、检查表、失效模式影响分析（FEMA）、判断图分析（FTA）、危害分析和关键控制点（HACCP）、危害的可操作性分析（HAZOP）、预先危害分析（PHA）、风险排序与过滤、支持性统计工具等方法来识别风险。27质量风险管理工具：过程图（片剂包衣）282、是否从风险原则出发，确定了关键工序和参数，从而降低各种风险29工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片

9、药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班制剂产品关键质量属性分析制剂产品关键质量属性分析3031（三）机构与人员1、组织机构图、培训管理规程（体现新版要求和企业实际）2、企业关键人员的学历、职称、简历及培训是否胜任工作（要全职人员）3、特殊岗位人员的档案、资质和培训考核4、培训方案、记录及考核情况5、培训内容：GMP等法规、岗位技能、应知应会6、关于员工乙

10、肝带菌的问题32（四-五）厂房、设施与设备 检查重点： 企业现场的硬件如洁净区设施、关键生产设备、水、空调系统； 软件如图纸、设备档案、操作规程、运行记录及有关台帐。33（四-五）厂房、设施与设备具体关注以下5个方面：1、厂房布局是否合理，净化级别（A、B、C、D）、温湿度（根据工艺和人员舒适）、压差（10Pa）、洁净室的严密度等是否达标；2、称量室的设计（第52条）：防止粉尘飞扬、交叉污染的问题；3、设备的设计选型合理、产能匹配，清洁无死角，有设备状态标识；34送 风回 风单 向 流分 配 器单 向 气 流35（四-五）厂房、设施与设备4、设备的预防性维护计划和运行（内容按实际填写）、维护、

11、维修记录；5、制药用水：注意原水的监测项目，微生物污染警戒限定（法定的50%）和纠偏限度（法定的80%），注射用水70循环保温；6、计量、检验仪器仪表检定或校正的台帐、标志或证书。36（六）物料与产品检查重点：仓库的温湿度控制、帐物卡相符、物料的合法来源与质量（取样证、检验报告单、货位卡等）。提示：物料接收记录原辅材料的检验（引入供应商报告）供应商评估管理规程、经批准的合格供应商清单、供应商分类（A现场、B必要时现场、C资质收集）、供应商审计报告37（七）确认与验证（概念）1、验证总计划（需要验证或再验证的相关信息）2、关键设备的验证管理规程、方案、报告及相关原始记录3、产品工艺验证管理规程、

12、方案、报告及相关原始记录4、主要设备的清洗验证管理规程、方案、报告及相关原始记录5、水系统、空气净化系统、压缩空气的确认6、有关检验方法的验证（药典未收载的、新产品、新方法等）38（八）文件管理1、文件的要求：符合GMP和相关法规，也符合本企业生产品种的设备工艺情况，简洁易懂，防止“外来引进”不消化的问题。2、重要文件如下：批生产记录、质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、偏差处理、变更控制、质量回顾等。3、文件（如批记录）的复制和发放严格受控或有记录。39（九）生产管理 检查重点： 主要看车间生产现场、工人操作和询问，检查工人是否严格执行工艺操作规程，看文件和实际操作是否相符

13、。40（九）生产管理另通过查看文件、记录，检查发现：1、是否从风险原则出发，确定了关键工序和参数，从而降低各种风险2、是否从人、机、料、法、环等方面风险分析和采取措施，最大程度地防止了生产过程的污染和交叉污染41（十）质量控制和保证 检查重点： 总体要求质量部门数据真实、准确，溯源性好，本版GMP增加QA的工作内容较多，建议企业增加QA人员，具体检查以下方面：1、实验室的软、硬、湿件是否达到要求；2、样品的管理（取样、留样、标准品、自制标准品）3、持续稳定性考察工作的计划和总结，每年每个品种至少一个批次（区别留样观察、稳定性考察）42（十）质量控制和保证4、首次要求检验结果超标调查（OOS）（

14、规程、记录）5、建立变更控制系统，专人负责（规程、记录）6、偏差处理（重大、次要）的规程及记录43（十）质量控制和保证7、纠正（已发生）预防（潜在）风险的措施（规程、调查处理记录）8、供应商资质评估与批准（分类管理及现场审计）9、产品质量回顾分析（每个品种、水、空气净化系统、环境监测）10、投诉（建立规程、记录、调查、评估），不良反应（报告和监测管理制度、专人负责）44（十一）委托生产与检验 委托合同应明确各方职责（包括原辅料采购、取样、检验、质量监控），明确生产质量记录由受托方保管45（十二）产品发运与召回1、批发运记录内容完整（合箱记录）2、召回操作规程、产品召回专人负责，处理过程记录、效

15、果评估46（十三）自检自检报告应有观察到的情况，评价的结论（问题），纠正和预防措施、建议自检工作计划要具体、明确，保存自检的记录。47（十四）术语（阅读理解） 48（十五）无菌药品1、突出空气净化系统和关键性操作区A区悬浮粒子和微生物的动态监测、微生物监测包括沉降菌法、定量空气除浮游菌采样法、表面取样法如棉签擦拭和接触碟法），并定制悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度及超标时采取的纠偏措施。2、洁净区工作人员尤其是灌装岗位人员的培训（微生物知识等）及考核，ABCD4个区工作服穿戴及要求，既要达到要求又要穿戴舒适。49（十五）无菌药品3、特别强调无菌工艺验证尤其是培养基模拟灌装试验（附录47条），强调人员的培训考核、培养基选择及无菌试验灌装最差条件的选择。4、不同灭菌方法提出了不同的要求（注意干热灭菌的空气过滤处理。50（十六）原料药1、原料药精烘包等工序在10万级下生产；2、难以清洁的设备或部件应当专用；3、大宗运输的物料可以混合使用，有毒有害