现代有机合成第三章

1、有机合成设计第第三三章章 有机合成设计的基础知识有机合成设计的基础知识 要既能扎扎实实地掌握有机合成的技术，又能机动灵活地领会有机合成的策略，首先要全面了解有关有机合成及路线设计的基础知识。 基本知识包括：有机合成的要点、有机合成路有机合成的要点、有机合成路线设计的基本方法，有机合成反应的选择性，碳链线设计的基本方法，有机合成反应的选择性，碳链的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等。有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点 以周期表为依据以周期表为依据 以羰基化合物为中心以羰基化合物为中心 键结（键结（bondingbonding）

2、的方式和键的极性的方式和键的极性 对等性（对等性（EquivalentEquivalent） 氧化态氧化态 反应的种类反应的种类 有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点以周期表为依据以周期表为依据 虽然古老的说法认为有机化学只是、和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应。如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的

3、桥梁。就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。 有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点以羰基化合物为中心以羰基化合物为中心: :在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都涉及这种基团。如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等。此类反应在有机合成中居于枢纽地位。 醛酮的化学性质醛酮的化学性质 C C HHO -活泼活泼H的反应的反应（1）烯醇化）烯醇化（2） -卤代（卤仿反应）卤代（卤仿反应）（3）醇醛缩合反应）醇醛缩合反应醛的氧化醛的氧化亲核加成亲核加成氢化还原氢化还原有机合成

4、设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点键结（键结（bondingbonding）的方式和键的极性的方式和键的极性基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将键结拆开（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。 例如，要合成的键结，就可考虑键结的极性是C（或是 与）。前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成 键结。 有机合成设计

5、 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点 对等性（对等性（EquivalentEquivalent） 这是有机合成化学中常用的专用术语这是有机合成化学中常用的专用术语氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类RCORCN+ICH3+-RCORCH3CNRC OCH3H3+ORCORCNRC O有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点 合成子是指可用于有机反应中的合成单位。(对等性)RCOHHCNRCORHCNstrong baseRCORCN有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点氧化态氧化态氧化态的问题不仅在无机化学中很重要，在有机化学中同样很重要。这

6、涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。它们可用还原（氢化）联系起来。有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点氧化态氧化态含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化态也不相同。元素有机化合物的氧化态的不同更为明显。氮的氧化态硫的氧化态磷的氧化态硅的氧化态有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应

7、的种类: :（i i） 骨架和官能团都无变化骨架和官能团都无变化 OHOOHO有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类: : （iiii） 骨架不变，仅官能团变骨架不变，仅官能团变 CH3KMnO4H+CrO3+H2SO4CO2HBr2+FeCOOHBr有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点 反应的种类反应的种类: : （iiiiii） 骨架变化和官能团不变化骨架变化和官能团不变化O+CH2N N+OCH2NNN2OCH2+-OOCH2N2O有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类: : （ivi

8、v） 骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化H+OCO2HCO2HN CH32CO2ON CH3有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类: : （iviv） 骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化分子内消除OHHH+H2O有机合成设计 3 3.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类: : （iviv） 骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化蓖麻酸的热裂解（由大变小）H2OCOH24689101113151718COH+HO2CHHHGrignard反应通式：COR MgXR C OMgX - +ClMgHCOHH3O+Et2OCH2OHOC

9、H3MgBr+Et2OH3O+OHCH3OMgBrOMgBrOHCH3OHCH3+Et2OH3O+Et2OH3O+ 现在小明一家过一座桥，过桥时候是黑夜，所以必须有灯，而且只有一盏灯。其中小明过桥要秒，小明的弟弟要秒，小明的爸爸要秒，小明的妈妈要秒，小明的爷爷要秒。每次此桥最多可过两人，而过桥的速度依过桥最慢者而定，而且灯在点燃后秒就会熄灭。问小明一家如何过桥？ 有机合成设计 3 3.2.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 要做好有机合成路线设计，除了对有机合要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科

10、学的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法。些固定的原则和成熟的方法。有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 3.1.1 3.1.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法（1 1）逆合成法（）逆合成法（RetrosynthesisRetrosynthesis） 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，

11、逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。 有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 3.1.1 3.1.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （2 2）分子简化法（分子简化法（SimplicationSimplication） 21CH3(CH2)3CH2CH2OCH2CH3HRRCH2OHH有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 3.3.2 2.1 .1 合成路线

12、设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （2 2）分子简化法（分子简化法（SimplicationSimplication） 如一个分子有明显的对称性，在考虑它的如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法法。有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 3.3.2 2.1 .1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （3 3） 官能团的置换或消去官能团的置换或消去CH2OOO+ph3PCH2Robinson Annulation有机合成设计 3.3.2

13、 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 3.3.2 2.1 .1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （3 3） 官能团的置换或消去官能团的置换或消去Michael ReactionOCH2CO2EtHH2O2PhSeBr ; OCH2CO2EtH+O+CH2(COEt)2BrOCH2COEt有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） 前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也叫拆开）

14、成两个极性分子。叫拆开）成两个极性分子。 实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较，同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较，确定应采用何种合成方法。确定应采用何种合成方法。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。 这里主要的是这里主要的是 合适的拆开部位；合适的拆开部位； 键极性的方向，就涉及试剂的选用键极性的方向，就涉及试剂的选用有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（Disconnectio

15、nDisconnection） C1/C2CCRRHRCCRCH2OHH123+CH2OHC1/C2RCCRCH2OHH123CCRRH+CH2OHC2/C3RCCRCH2OHH123CRR+CH2OHCHXC2/C3RCCRCH2OHH123RCXR+CCH2OHH有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） CCRRH+CH2=OCCRRCH2OHH3+OCCRRCH2OHHCCRRIH+CuCNCCRRCNHHCCRRCH2OHH有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线

16、设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（i i） 会集法（会集法（ConvergenceConvergence） TMABCDABCDABC D64%80%100%有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（i i） 会集法（会集法（ConvergenceConvergence） TMABABABABABSM有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4

17、 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）逐步拆解法（逐步拆解法（ConvergenceConvergence） TMABCDABCDABCABSM51%64%80%100%有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） （iiii） 在在-碳的位置上拆开碳的位置上拆开 有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） （iiii） 在

18、在-碳的位置上拆开碳的位置上拆开 O2OOOO+Michael Reactionaldol Condensation有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） （iiiiii） 在共同碳原子处拆开在共同碳原子处拆开 共同碳原子共同碳原子是指几个环共有的碳原子，尤其是桥是指几个环共有的碳原子，尤其是桥头共用原子。头共用原子。 Ca/CbOabcdOabcdOabcd有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（Dis

19、connectionDisconnection） （iiiiii） 在共同碳原子处拆开在共同碳原子处拆开 OefghOefghCe/Cg,Cf/ChDiels AlderReaction有机合成设计 3.3.2 2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 （4 4） 拆解（拆解（DisconnectionDisconnection） （iviv） 避免大环的合成避免大环的合成 因为八员以上大环的化合物不易获得，而这方面因为八员以上大环的化合物不易获得，而这方面的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大环的合成基环的合成基。 当然，

20、随着大环化合物研究的进展，这个原则将当然，随着大环化合物研究的进展，这个原则将会逐渐被修饰。会逐渐被修饰。 有机合成设计合成设计的实例合成设计的实例 OMeMeOH15C1/OOMeOHMeC1/OOHHOMeOMeMeOMeMeOO一、目标分子的考察一、目标分子的考察：1856年，英国化学家年，英国化学家W. H. Perkin首次试图合成复杂的天首次试图合成复杂的天然产物奎宁，然产物奎宁，对结构一无所知,失败,但开创了合成染料的新时代.2 C10H13N+3 OK2CrO4C20H24N2O2+H2OH3CNH2+ONMeONHHHOH现代现代: 结构充分了解结构充分了解,因此可以分析其特

21、征因此可以分析其特征,设计较合理的合成路设计较合理的合成路线线.有机合成设计 3.3.3 3 有机合成路线设计的基本有机合成路线设计的基本策略策略1、对称性：、对称性：HOEtHEtHOHHOEtHCl2CH3OCHCHCH3HCl苯CH3OCH2CH2CH3ClFe85-90 0CCH3OEtHEtHOCH3HITM茴香脑合成：合成：（1） 目标分子本身对称目标分子本身对称：（2）潜在的对称性：）潜在的对称性：OOOOOOOOOOHOOOOHB-OOMOMTIPSOOHCOOCH3OSSaplasmomycin抗疟霉素抗疟霉素Corey， E. J. JACS, 1982,104, 6816

22、. 6818.(3) 分子中部分的重复结构单元分子中部分的重复结构单元 例如角鲨烯例如角鲨烯squalene三十碳六烯，在其一半对称结构中尚三十碳六烯，在其一半对称结构中尚有重复结构单元：有重复结构单元：CHOCHOCHOCHOOHHOCHOCHO+Li2、目标分子的化学反应性质：、目标分子的化学反应性质：对目标分子反应性质的收集是合成工作中很重要的一个方面，过去，在对目标分子反应性质的收集是合成工作中很重要的一个方面，过去，在结构测定中较多采用化学降解，因此不乏这方面资料；但现在多用光谱，结构测定中较多采用化学降解，因此不乏这方面资料；但现在多用光谱，化学性质了解较少，故设计时还要进行一些化

23、学反应性质的研究。化学性质了解较少，故设计时还要进行一些化学反应性质的研究。（1） 目标分子的稳定性：目标分子的稳定性：分子中常有不太稳定的部分，常放在合成路线最后阶段：例如前列腺素分子中常有不太稳定的部分，常放在合成路线最后阶段：例如前列腺素PGI2烯醇烯醇醚易水解变成羟基酮；青蒿素含有过氧基团，虽较稳定，但不能耐受还原反应等醚易水解变成羟基酮；青蒿素含有过氧基团，虽较稳定，但不能耐受还原反应等反应条件：反应条件：OCOOHOHHOPGI2OOOHHOO青蒿素反合成较早阶段将不稳定部分变掉。反合成较早阶段将不稳定部分变掉。（2） 目标分子降解物能否再合成目标分子：目标分子降解物能否再合成目标

24、分子：（i） Woodward奎宁合成：奎宁合成：NHOCH3ON降解NOCH3ONNOCH3ONNaOBrNaOHAl-NaOEtEtOHQuininequinotoxine奎尼辛奎宁Woodward, R. B. ; Doering, W. E.; JACS, 1944, 66, 849. JACS 1945, 67,860.3、从类似化合物合成中借鉴：、从类似化合物合成中借鉴：已报道柔红霉素的配基柔红酮（已报道柔红霉素的配基柔红酮（Daunomycinone）的合成中的合成中：OCH3OHOHOHOOOOCH3OHOHOHOOOOH1) Br22) SiO2OHOHOHOO1) Br22

25、) SiO2COOCH3OHOHOHOOCOOCH3OHaklavinone借鉴此，蒽醌类抗菌素借鉴此，蒽醌类抗菌素-阿克拉霉素的配基合成：阿克拉霉素的配基合成：有机合成设计 3.33.3原料的选择原料的选择l 选择选择“适当原料适当原料”的原则的原则（1）容易得到）容易得到（2）价格便宜）价格便宜(3)价格与试剂级别的关系价格与试剂级别的关系a. 一级试剂，优级试剂一级试剂，优级试剂 (GR)b. 二级试剂，分析纯试剂（二级试剂，分析纯试剂（AR）c. 三级试剂，化学纯试剂（三级试剂，化学纯试剂（CP）d. 四级试剂，实验室试剂（四级试剂，实验室试剂（LR）e. 工业品和代用品工业品和代用品

26、有机合成设计 3.43.4设计合成路线的具体步骤设计合成路线的具体步骤l第一步、分析（第一步、分析（AnalysisAnalysis）1. 原理上的推导原理上的推导 原料必须符合原料必须符合: a. 易得易得 b. 价廉价廉2. 确定实用的路线确定实用的路线有机合成设计 3.43.4设计合成路线的具体步骤设计合成路线的具体步骤l第二步、合成（第二步、合成（SynthesisSynthesis）1. 确定反应的具体条件确定反应的具体条件 2. 适当的控制反应适当的控制反应（1）引入导向基）引入导向基活化或钝化，定位效应活化或钝化，定位效应（2）引入保护基）引入保护基E. J. Corey逆合成分

27、析（retrosynthesis or antisynthesis） 逆合成分析逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。 “以退为进，化繁为简以退为进，化繁为简” 逆合成分析基本概念逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官能团转化 、极性反转 目标分子目标分子 中间体中间体 起始原料起始原料 TM SM从产物开始，追问以下几个问题：TM的类型1. 制备TM须使用的方法和试剂，反应类型及条件，推导出前身中间体2. 若中间体不是允许的原

28、料，则将其设为TM，如2的方法继续推，直到最终原料为止逆合成分析中的合成树Ta1Ta2Ta2TTanTb1Tb2Tb3Tb4Tb5TbnTb6Tc1Tc2Tc3Tc4Tc51Tc6Tc7Tc8Tc9Tc10C3H7CHCOOHC3H7C3H7CHCNC3H7C3H7CHBrC3H71. Mg2.CO23.H3O+CN-C3H7CHCH2OHC3H71. B2H62. H2O2C3H7CCH2C3H7C3H7CHOHC3H7C3H7CHOC3H7BrMgH3O+C3H7COC3H7NaBH4PPh3=CH2C3H7COC3H7C3H7COCHCO2EtC2H5C3H7COOEtNaOEt1. O

29、H-2. H3O+-CO2易得原料消除反应治癫痫病的治癫痫病的药物药物valprotic acid合成树合成树使用逆合成分析法的理由： 采用“结构分析”的“逻辑推理法”例：OEtOO2 CH3COOEtCH3COOH? ? ?CH3CHO? ?CH3CH2OH? ? ?农副产品H2C CH2Claisen缩合酯化反应氧化反应氧化反应OEtOO2 CH3COOEtCH3COOHCH3CHOCH3CH2OHH2C CH2H2SO4O2, Ag2000CMn(OAc)2EtOHH+EtONa三、合成路线的全盘审查三、合成路线的全盘审查TM中间体原料TM中间体原料反应反应目的：目的：1、要为合成子找到

30、适当的等当试剂、要为合成子找到适当的等当试剂2、矛盾的步骤要取消、矛盾的步骤要取消3、关键反应要仔细审查、关键反应要仔细审查4、对众多的合成树必须进行综合审查和简化（裁剪）、对众多的合成树必须进行综合审查和简化（裁剪）1、合成树的组成与修剪：、合成树的组成与修剪：复杂分子通过键分割，理论上形成庞大的合成树，复杂分子通过键分割，理论上形成庞大的合成树，TMABC12345678易得原料OHO12345雌甾酮雌甾酮21个价键中个价键中5个分割，就有个分割，就有20349种可能组合，必须合理裁剪。种可能组合，必须合理裁剪。原则：原则：1、要有合适的反应机理、要有合适的反应机理3、找出易得的起始原料、

31、找出易得的起始原料2、要有最大可能的简化方案、要有最大可能的简化方案转化（transform） target (parent)structureoffspring synthonsoffspringreagents逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。合成子与合成等效试剂 合成子合成子 的概念（的概念（synthon ）：）：由相应的已知或可靠的反应由相应的已知

32、或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体剂或中间体 合成等效试剂的概念（合成等效试剂的概念（synthetic equivalentreagents）：）：与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。 “合成子合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可有时合成子本

33、身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。 合成子的分类合成子的分类 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表） 合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的实例(一一) 目标分子 合成子 成等效体

34、转化反应类型 :酮与格氏试剂反应 OHOH+CH3CH2OCH3CH2 MgBr-da合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的实例(二二) 目标分子 合成子 成等效体 转化反应类型 :偶姻反应 OOHOOHCOOMeCOOMerrrr合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的实例(三三) 目标分子 合成子 合成等效体 转化反应类型 :Diels-Alder反应 COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt合成子为合成等效剂 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一) 合成子 试剂或等效体 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6,

35、 C6H5MgBr -CH2COX CH3COX(X = R, OR, NR2) -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二) 合成子 试剂或等效体 PhC(O)- PhCHO / NaCN R+ RX ( X = Br, I, OTs等离去基团) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三) 合成子 试剂或等效体 +COOH CO2 +CH2CH2OH +CH2CHCOR CH2 = CHCORR+COH RCOOEt OH2CC-OC2H

36、5H2CCOC2H52CuLiSS-SSLi逆合成子（retron） 由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。如下列结构单元的，分别为Diels-Alder反应、Robinson成环的基本逆合成子。 逆合成分析的核心问题就是转化，而逆合成子和合成子则是这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后者是转化将要得到的结构单元。 OAB骨架转化骨架转化 逆合成中所谓的“转化（

37、transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。 骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段而实现。 切断（disconnection） 切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标分子的一种转化方法。 “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。 OMeMeONO2disOMeMeONO2-+OMeMeONO2Cl联结（connection） 联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。 “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。 CHOCHOcon重排（rearrangement） 重排：重排是

38、按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。 “重排”通常是在双箭头上加注rearr。 OrearrOHOHO2官能团转化官能团转化 有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。 官能团转化的目的： 一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。 官能团的转化类型 官能

39、团互变（functional group interconversion，简称FGI） 官能团引入（functional group addition，简称FGA） 官能团消除（functional group removal，简称FGR） 官能团转化的实例官能团转化的实例 (一)-官能团互变（FGI） OAcFGIOHOMgBr+官能团转化的实例官能团转化的实例 (二)-官能团引入（FGA） FGAFGAOOORoinson 环化ODiels-AlderOOO+官能团转化的实例官能团转化的实例 (三)-官能团消除（FGR） OOHOFGR逆合成切断指南逆合成切断指南 对一般的合成目标分子，有

40、机合成化学家从合成实践中已总结了若干规律。 在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线 掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。 指南一: 优先考虑骨架的形成 有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架官能团是是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。 有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。 考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳碳键反应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳碳键反应形成。依次类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。