胃癌顺铂耐药及其逆转的机制

1、会计学1胃癌顺铂耐药及其逆转的机制胃癌顺铂耐药及其逆转的机制2 20122012中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报, ,军事医学科学出版社军事医学科学出版社,2013,20133636262649493737胃癌严重威胁着人类的健康！胃癌严重威胁着人类的健康！3胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约胃癌患者的五年生存率只有约20%1.顺铂（顺铂（cisplatin, DDP）在胃癌各种化疗方案）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致中广泛使用，可以导致DNA交联、双链损伤，交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。伤肿瘤细胞。2.然而胃癌

2、的各种化疗方然而胃癌的各种化疗方案有效率约为案有效率约为30%，肿肿瘤的耐药性是导致化疗瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。失败的主要原因。3.研究胃癌顺铂耐药的逆研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床转策略有着重要的临床意义。意义。手术手术化疗化疗放疗放疗Pharmacological Reviews, 2012 Cancer Treatment Reviews, 2012 4胃癌顺铂耐药机制未阐明胃癌顺铂耐药机制未阐明1.转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（MRP2增加、增加、CTR降低）。降低）。2.氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘

3、肽解毒系统、金属硫蛋白）。氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系统、金属硫蛋白）。3.DNA损伤修复能力增强（损伤修复能力增强（NER、HR、NHEJ途径增强、途径增强、MMR、BER抑制）。抑制）。4.细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（MAPK、AKT、 Stat3、 NF-B ）。）。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNA double strand breaksMAPK, AKT, Stat3, NF-B ApoptosisCell deathL Galluzzi , et al. Oncogene. 2012 A

4、lakananda Basu, et al. Journal of Nucleic Acids. 2011 CispaltinGSH5XRCC1与胃癌顺铂耐药与胃癌顺铂耐药1.XRCC1是碱基切除修复（是碱基切除修复（BER）途径中的核心分子，）途径中的核心分子，XRCC1还在还在NER、NHEJ等途径中发挥作用等途径中发挥作用1。2.XRCC1能与能与DNA-PK相互作用，参与相互作用，参与NHEJ途径，从而修复途径，从而修复DNA双双链损伤链损伤2。3.采用采用DNA交联探针检测绑定在铂原子所致的交联探针检测绑定在铂原子所致的DNA交联物上的蛋白，交联物上的蛋白，其中包含有其中包含有XRC

5、C1，PARP-1，DNA-PK等等3。4.胃癌顺铂耐药细胞中胃癌顺铂耐药细胞中XRCC1表达异常升高，修复顺铂所致表达异常升高，修复顺铂所致DNA损伤，损伤，抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡4。XRCC11. Moser J, et al. Mol Cell. 2007 2. Guangyu Zhu, et al. Biochemistry.20093. Nicolas Levy, et al. Nucleic Acids Research. 2006 4. Wenxia Xu, et al. Cell death & disease. 20146XRCC1功能受功能受JWA调控调控正常细胞

6、中修复氧化应激所致正常细胞中修复氧化应激所致DNA损伤，维护基因组稳定性。损伤，维护基因组稳定性。ROSNF1JWAXRCC1 BER通路通路修复修复DNA损伤损伤 Rui Chen, et al. Free Radic Biol Med. 2007 Shouyu Wang, et al. Nucleic Acids Res. 2009JWA缺失加重缺失加重H2O2所致所致DNA损伤损伤JWA入核协同入核协同XRCC1修复修复DNA损伤损伤7JWA和和XRCC1表达影响胃癌患者预后表达影响胃癌患者预后1.人群队列（人群队列（1806例）例）, JWA、XRCC1在胃癌组织中表达低于癌旁组织，在

7、胃癌组织中表达低于癌旁组织，两者表达水平可预测胃癌患者术后生存；两者表达水平可预测胃癌患者术后生存；2.人群队列（人群队列（478例）例）, 胃癌和癌旁组织胃癌和癌旁组织JWA和和XRCC1表达水平可预测以铂表达水平可预测以铂类为主化疗方案对患者术后生存影响类为主化疗方案对患者术后生存影响;3.癌组织中癌组织中JWA，XRCC1表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃癌患者胃癌组织癌患者胃癌组织JWA（低），（低），XRCC1（高）（高） 。Shouyu Wang, et al. Clin Cancer Res. 20128 科学问题：科学问题： J

8、WA和和XRCC1如何调节胃癌如何调节胃癌细胞的顺铂耐药性？细胞的顺铂耐药性？91. 胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE102. 耐药细胞中耐药细胞中JWA低表达且负调控低表达且负调控XRCC1表达。表达。113. 耐药细胞中耐药细胞中JWA促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性124. 敏感细胞中敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性135. 胃癌细胞中胃癌细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性促进顺铂所致细胞凋亡

9、和细胞毒性146. 胃癌细胞中胃癌细胞中JWA促进顺铂所致促进顺铂所致DNA损伤损伤157. 耐药细胞中耐药细胞中JWA促进促进XRCC1降解降解168. JWA通过调节通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达磷酸化负调控其表达XRCC1磷酸化可维持磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性蛋白稳定性XRCC1-WT：未突变质粒：未突变质粒XRCC1-m1：461S461AXRCC1-m2：475S475AXRCC1-m3：485S/488T485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位点均突变：以上位点均突变Primarily phos

10、phorylated by CK2179. 抑制抑制CK2可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药1810. 胃癌耐药细胞中胃癌耐药细胞中JWA通过抑制通过抑制CK2P-XRCC1负调节负调节XRCC119顺铂导致顺铂导致DNA损伤损伤XRCC1蛋白表达升高；蛋白表达升高；CK2磷酸化磷酸化XRCC1P-XRCC1入核修复入核修复DNA损伤损伤XRCC1泛素化降解进程泛素化降解进程JWA通过负调控通过负调控CK2抑制抑制XRCC1磷酸磷酸化，促使化，促使XRCC1泛素化泛素化JWA经经CK2XRCC1调节胃癌细胞顺铂耐药调节胃癌细胞顺铂耐药的新机制的新机制 小小 结结20讨论：讨论

11、：JWAXRCC1驱动的肿瘤耐药驱动的肿瘤耐药JWAXRCC1 紊乱失调的分子网络维持对顺铂的耐药性！紊乱失调的分子网络维持对顺铂的耐药性！肿瘤耐药细胞：肿瘤耐药细胞：JWACK2XRRC1 ( (耐药产生耐药产生) )正常细胞：正常细胞：JWA E2F1XRRC1 （基因组稳定基因组稳定 ）肿瘤细胞：肿瘤细胞： JWAXRRC1 ( (功能背离功能背离) )基因基因- -环境交互作用环境交互作用铂类药物耐药产生铂类药物耐药产生 21转化医学前景转化医学前景 Translational medicine Bench Bedside 胃癌组织中胃癌组织中JWAXRCC1表达与表达与患者预后的关系

12、患者预后的关系发展监测顺铂耐药的分子标志物，提前预知肿瘤耐药发展监测顺铂耐药的分子标志物，提前预知肿瘤耐药发展路径，研发逆转耐药的治疗策略发展路径，研发逆转耐药的治疗策略胃癌细胞中胃癌细胞中JWAXRCC1调节调节顺铂耐药的机制顺铂耐药的机制2022-5-2022国家自然科学基金重点项目（国家自然科学基金重点项目（30930080） 江苏省高校自然科学研究重大项目（江苏省高校自然科学研究重大项目（13KIA330001）致谢：致谢：许文侠许文侠 王守宇王守宇 陈陈 琦琦 王王 强强23胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约胃癌患者的五年生存率只有约20%1.顺铂

13、（顺铂（cisplatin, DDP）在胃癌各种化疗方案）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致中广泛使用，可以导致DNA交联、双链损伤，交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。伤肿瘤细胞。2.然而胃癌的各种化疗方然而胃癌的各种化疗方案有效率约为案有效率约为30%，肿肿瘤的耐药性是导致化疗瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。失败的主要原因。3.研究胃癌顺铂耐药的逆研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床转策略有着重要的临床意义。意义。手术手术化疗化疗放疗放疗Pharmacological Reviews, 2012 Cancer Treatment Reviews, 2012 244. 敏感细胞中敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性256. 胃癌细胞中胃癌细胞中JWA促进顺铂所致促进顺铂所致DNA损伤损伤268. JWA通过调节通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达磷酸化负调控其表达XRCC1磷酸化可维持磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性蛋白稳定性XRCC1-WT：未突变质粒：未突变质粒XRCC1-m1：461S461AXRCC1-m2：4