积极控制血糖新策略

1、中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家家仅次于印度仅次于印度中国2004年及2006年的调研均提示仅1/4患者达到A1C6.5% IDMPS 2006 T2DM全球基线数据 2007 EASD 壁报交流血糖、血脂、血压三项达标者仅血糖、血脂、血压三项达标者仅1.7%IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据 2007 EASD 壁报交流单纯单纯OAD治疗者达总体的治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占两者联合占15.7%根据降糖药的治疗分类积极治疗积极治疗2 2型糖尿病型糖尿病“We dont start insuli

2、n early enough, or use it aggressively enough”“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极使用过程中也不够积极”020406080100改变治疗方案的比例当患者 A1C 8%，改变现有治疗方案的比例临床惰性临床惰性“当需要时没有进一步积极治疗当需要时没有进一步积极治疗”饮食66.6% 磺脲类35.3%二甲双胍44.6% 联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时, 病人一般A1C 8%长达5年A1C 7%长达10年Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1

3、535-40, 2004.020406080100改变治疗方案的比例当患者 A1C 8%，改变现有治疗方案的比例临床惰性临床惰性“当需要时没有进一步积极治疗当需要时没有进一步积极治疗”饮食饮食66.6% 磺脲类35.3%二甲双胍44.6% 联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时当起始胰岛素治疗时, 病人一般病人一般A1C 8%长达长达5年年A1C 7%长达长达10年年Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.35.3%44.6%18.6%策略一:口服药控制不佳尽早下一步治疗 基础胰岛素的及早使用 首先控制空腹血糖 (Fixing Fasti

4、ng First)7698HbA1 (%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药 联合治疗口服降糖药+ 基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟迟Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.7698HbA1 (%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药 联合治疗口服降糖药+ 基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.积极血

5、糖控制：-尽早启动基础胰岛素治疗(5年)20082008EASD/ADAEASD/ADA共识共识:2:2型糖尿病高血糖控制指南型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c7%否是a+基础胰岛素 疗效最佳+磺脲类比较经济+格列酮类格列酮类b HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素强化胰岛素c+基础胰岛素基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c7%HbA1c7%否是a否是a胰岛素强化治疗 +二甲双胍 +/格列酮类 a。A1C达标（65y)策略二策略二: : 选择理想的基础胰岛素作为启始选择理想的基础胰岛素作为启始 A1C下降的绝对值 A1C达标率

6、胰岛素治疗剂量 低血糖发生率 方案的复杂程度综合评价胰岛素方案的标准糖尿病治疗是个体化和系统性的，所以评价胰岛素方案也应该综合多个重要因素评价，不应只看某一两个指标。启始胰岛素治疗首选理想的基础胰岛素 选择基础优于预混 选择基础优于短效/速效胰岛素 选择理想的基础胰岛素基础基础(甘精甘精) vs.预混预混 PremixGlargine选择基础优于预混020406061014182226 hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U餐时反应Insulin conc. (mU/L)NPH 部分预混整体部分预混：复杂、不符合生理模式的治疗方案！预混：复杂、不符合生理模式的治疗方案！餐后高血糖两餐间低血糖预

7、混胰岛素的释放曲线预混胰岛素的释放曲线夜间低血糖甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.vs.预混胰岛素：预混胰岛素：LAPTOPLAPTOP研究研究LAPTOP来得时 + OAD 预混30Rp 值HbA1c下降绝对值 (%) -1.64-1.310.0003研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)115 (6.4)133 (7.4)0.0001体重增加 (Kg)1.42.10.08确证的低血糖 (events/pt yr)4.19.90.0001研究终点的胰岛素剂量 (IU)28.264.5-方案复杂性方案复杂性1.符合生理需要符合生理需要1.不符合生理需要不符合生理需要2.简单简单,方便方便2.复

8、杂复杂一项多中心、开放研究(T=24周), 364例口服药(磺脲双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30R bid010020030040004812162024 hrs葡萄糖钳夹试验 门冬胰岛素30甘精胰岛素血浆胰岛素浓度 (pM)Luzio et al, Diabetologia 2006门冬胰岛素门冬胰岛素3030胰岛素的释放曲线胰岛素的释放曲线甘精胰岛素甘精胰岛素 vs. vs. 门冬胰岛素门冬胰岛素3030： INITIATEINITIATE研究研究 28周, 平行研究，233名OAD血糖控制较差随机加用甘精胰岛素qd或Aspart 70/30 bid。INITIA

9、TE来得时来得时+OAD Aspart 70/30+OADp 值值HbA1c下降绝对值 (%) -2.36-2.790.01研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)117 (6.5) 127(7.1)NS体重增加 (Kg)3.55.40.01确证的低血糖 (events/pt yr)0.73.40.05 研究终点的胰岛素剂量 (IU)51.378.50.05方案复杂性方案复杂性1.符合生理需要符合生理需要1.不符合生理需要不符合生理需要2.简单简单,方便方便2.复杂复杂甘精胰岛素与预混胰岛素研究结果比较甘精胰岛素与预混胰岛素研究结果比较 laptop INITIATE 来得时来得时+OAD

10、 Primix30R P值值 来得时来得时+ OAD Aspart30 P值值Hba1c 7.2 7.5 7.4 6.9 Hba1c自基线的变化 1.64 1.31 0.0003 2.36 2.79 0.01FPG 6.4 7.4 0.0001 6.5 7.1 NSFPG 6.4 7.4 0.0001 6.5 7.1 NS体重增加（Kg) 1.4 2.1 0.08 3.5 5.4 0.01胰岛素剂量 (Kg) 28.2 64.5 51.3 78.5 0.05确认的低血糖（事件/年） 4.1 9.9 0.0001 0.7 3.4 0.05基础基础(甘精甘精)Glargine选择基础优于短效/速效

11、Regular/Rapid Insulin短效/速效胰岛素vs.甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.vs.赖脯赖脯胰岛素：胰岛素： APOLLO APOLLO 研研究究N=4772型糖尿病HbA1c 7.5% 10.5% FBG 120 mg/dL (6.7 mmol/L)治疗期 (44 周)OAD + 甘精胰岛素 (10 IU/QD起始)OAD + 赖脯胰岛素 (4 IU/TID起始，三餐时注射)随机进入治疗组 1:1 (N=418)胰岛素调整方案 目标血糖: FBG 100 mg/dL (5.5 mmol/L) 餐前BG 100 mg/dL (5.5 mmol/L) 餐后 BG 2h 135 mg

12、/dL (7.5 mmol/L)目标 A1C 7%口服药治疗的2型糖尿病中基础甘精胰岛素和餐时赖脯胰岛素的血糖控制等效性研究Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84甘精胰岛素(N=205)赖脯胰岛素(N=210)T44周A1C%FBG(mmol/L)HbA1c降幅相当降幅相当显著降低空腹血糖显著降低空腹血糖=0.157(95%Cl-0.008 to 0.322)p0.0001赖脯胰岛素(N=210)甘精胰岛素(N=205)甘精胰岛素 vs.赖脯胰岛素： APOLLO 研究Lancet.

13、2008 Mar 29;371(9618):1073-84 甘精胰岛素赖脯胰岛素 总体总体 症状性低血糖症状性低血糖 夜间低血糖夜间低血糖 严重低血糖严重低血糖 事件/患者-年 T44周各种低血糖发生率更少各种低血糖发生率更少甘精胰岛素 vs.赖脯胰岛素： APOLLO 研究APOLLO APOLLO 研究小结研究小结 OAD控制不佳的2型糖尿病患者添加一天一次长效甘精胰岛素治疗与一天三针赖脯胰岛素方案相比： 降低HbA1c相当，甘精组的基础血糖水平更理想 甘精胰岛素治疗的低血糖发生显著更少，提示血糖波动更小，更安全 甘精胰岛素方案更简单、更方便甘精胰岛素可以帮助病人克服起始胰岛素的主要障碍

14、该研究结果提示：甘精胰岛素OAD推荐为2型糖尿病患者胰岛素起始治疗的一线方案，并符合ADA/EASD共识推荐选择理想的基础胰岛素NPH？ 甘精？甘精？ 地特？地特？NPHGlargineDetemir甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.NPHvs.NPH Treat-to-Target（n765）： 多中心，随机对照，12 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周Glargine vs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值下降绝对值相似相似 : -1.7% vs. -1.7%安全达标率安全达标率提高提高25%的达标率的

15、达标率( 33.2% vs.26.7%, p0.05)低血糖发生率低血糖发生率降低近降低近60%的夜间低血糖发生率的夜间低血糖发生率胰岛素剂量胰岛素剂量相似相似 :0.4-0.5 IU/kg2 2型糖尿病型糖尿病A1CA1C水平和低血糖：水平和低血糖：MetaMeta回归分回归分析析 来自6个研究的NPH（1563）与来得时（1520）低血糖风险比较选择理想的基础胰岛素NPH？ 甘精？甘精？ 地特？地特？NPHGlargineDetemir0246810121416182022240.51.01.5368mgKg-1min-1mgKg-1min-1葡萄糖输注率s.c. insulin0.35

16、U/Kg0.050.100.150.050.100.15Time (hours)mUKg-1min-1mUKg-1min-1胰岛素输入率甘精胰岛素(N=24)地特胰岛素MeanSE0000Porcellati F, et al. Diabetes Care, 2007.甘精胰岛素 vs.地特胰岛素：葡萄糖钳夹试验甘精胰岛素（来得时）更少的注射次数(1次/天);更少的胰岛素剂量；更少注射部位反应率；而体重影响相似。来得时来得时地特胰岛素地特胰岛素P值值HbA1c降幅-1.5%-1.5%NS低血糖发生率(/年人)6.25.8P=0.94注射次数每天1次55%每天2次 45%每天1次 胰岛素剂量(/

17、天)0.44U/kg总体平均0.78U/kg; QD=0.52U/kg; Bid=1U/kg 体重增加(kg)+3.7+3.5(bid) 注射部位反应频率(%)1.44.5 退出试验人数比例()1321 甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.vs.地特胰岛素对比研究地特胰岛素对比研究一项诺和公司资助的开放，多中心的临床研究：N=582例; T=52周Rosenstock et al. Diabetologia, 20080707版版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a. 持续作用24小时b. 平稳无峰c. 低血糖发生率显

18、著低选择理想的基础胰岛素选择理想的基础胰岛素甘精胰岛素来得时是最符合指南推荐的基础胰岛素！NPH？ 甘精甘精 地特？地特？NPHGlargineDetemir甘精胰岛素一天一次，促进达标甘精胰岛素一天一次，促进达标1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:30806.2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:44251.3. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR.4. Janka H, et al. Diabetes Ca

19、re 2005;28:2549.5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:5549.6. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2007; 30:1364-1369 7. Standl E. et al. Horm Metab Res 2006; 38: 172-1778. Gerstein H, et al. Diabetic Medicine 2006; 23: 736742HbA1c (%)APOLLO3LAPTOP4Triple Therapy5LANMET21098765Treat-To-Targe

20、t1 INITIATE67.147.156.967.146.808.718.858.809.58.808.616.96BaselineEndpoint400977.188.828.66.96INSIGHT8A1C3.89 mmol/l (70mg/dl): 减少睡前剂量4 单位(或10%，如果剂量 60 单位)继续方案继续方案; ;每每3 3个月测一次个月测一次HbAHbA1c1c目标范围: 3.89-7.22 mmol/L (70-130 mg/dL) 如果HbA1c 7%. 如果HbA1c 7%.临床研究临床研究FPG目标目标终点来得时终点来得时剂量剂量(IU/kg)A1C下降幅度下降幅度

21、INSIGHT1100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4 vs.Mix30 80-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6 Lantus 100mg/dl个人组个人组: 0.64+0.05 集体组集体组: 0.60+0.05-2.0%积极调整来得时剂量1-Diabet. Med. 2006, 23(7) 736-42 INSIGHT2-Diabetes care 2003 (26) 3080 treat

22、-to-target3-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET4-Diabetes care 2005 (28) 260 INITIATE vs.Mix305-Diabetes Care2007(30) 1364-9积极调整来得时积极调整来得时 剂量剂量1-Diabet. Med. 2006, 23(7) 736-42 INSIGHT2-Diabetes care 2003 (26) 3080 treat-to-target3-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET4-Diabetes care 2005 (28) 260 INI

23、TIATE vs.Mix305-Diabetes Care2007(30) 1364-9临床研究临床研究FPG目标目标终点来得时终点来得时剂量剂量(IU/kg)A1C下降幅度下降幅度INSIGHT1100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4 vs.Mix30 80-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6 Lantus 100mg/dl个人组个人组: 0.64+0.05 集体组集体组: 0.60+0.05

24、-2.0%Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.基础基础+ +餐时治疗策略餐时治疗策略来得时足量使用0.4-0.7IU/kgYki-Jrvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442-451.Glargine + MetforminNPH + Metformin血糖（mmol/l)161284BB AB BL AL BD AD 22.00 04.00BB=before breakfast; AB=after breakfast; BL=before lunch; AL=after lunch; BD=before di

25、nner; AD=after dinner.LANMET 研究启示:p=0.07p=0.0003预计可以将A1C下降 0.2-0.4%即从 7.1% 降至6.9-6.7%基础1餐时剂量最大化直至FPG 达标后，加1针餐时胰岛素可进一步优化治疗导入期25-36周p=0.0047分层筛选期13 周主餐晚餐晚餐午餐午餐早餐入组前筛选 12 周甘精胰岛素 + OAD入组标准2型糖尿病HbA1c 6.5 9%入组前已使用甘精胰岛素+OADs 3 个月以上FBG 120 mg/dL调整目标值:2h 餐后血糖: 135 mg/dLFBG: 100 mg/dL治疗期24 周随访随访1 周周主餐组 (N=154

26、)甘精胰岛素 + OAD +一天一次谷赖胰岛素早餐组 (N=162)甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖药OPAL OPAL 研究研究: : 基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2 2型糖型糖尿病尿病Ferlinz K et al. Diabetologia, 2007晚餐午餐Ferlinz K et al. Diabetologia, 2007基线终点总体6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c (%)7.36.9主餐组p0.000

27、17.37.07.47.0p0.0001早餐组p30 IU/d30 IU/d）联合口服药物血糖控制不佳的T2DMT2DM患者（A1CA1C为7.5%12%7.5%12%） BMI45kg.mBMI45kg.m2 2 随机分为两组：甘精胰岛素+赖脯胰岛素（13）；赖脯胰岛素50/50或25/75（1天3次） 结果显示13方案好于1天3次预混的治疗基础基础+ +餐时餐时 vs.vs.多次预混胰岛素多次预混胰岛素基础基础+餐时餐时多次预混胰岛素多次预混胰岛素方案简单灵活,易操作复杂,不够灵活饮食及生活要求1.迎合饮食无规律人群2.迎合个体化生活方式,如不同的运动和饮食模式3.更少的低血糖1.需要固定

28、饮食模式和时间2.严格的剂量调定3.低血糖发生率高血糖检测次数更少的血糖检测次数每天至少检测3-4次血糖注射频率每天两次注射开始（基础加餐时个体化）每天两次注射开始（固定比例预混）基础基础+ +餐时策略餐时策略 当空腹血糖7%或由于低血糖等不能继续增加基础胰岛素的剂量时，可以积极加用1针,2针或2针餐时胰岛素 方法: 根据连续3天的血糖测定结果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1针加速效胰岛素 起始餐时剂量为24 IU，逐渐增加剂量，直至餐后2小时血糖10 mmol/L或下一餐前血糖6.1 mmol/L（睡前血糖7.2 mmol/L）。 基础胰岛素剂量可以保持不变，或者精细调节维持空

29、腹血糖在4.46.1 mmol/L之间。(甘精胰岛素可以增加至0.4-0.7U/kg剂量)总 结策略一:口服药控制不佳尽早下一步治疗 及早使用基础胰岛素 首先控制空腹血糖 策略二: 选择理想的基础胰岛素作为启始 综合降糖疗效、低血糖风险等多个因素评价胰岛素方案 来得时(甘精胰岛素）是理想的基础胰岛素，是启始的首选策略三：优化基础胰岛素治疗 积极调整基础胰岛素剂量直至空腹血糖达标（来得时0.4-0.7IU/kg) 足量基础胰岛素基础上加1至2针餐时胰岛素进一步优化治疗方案谢 谢!IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据 2007 EASD 壁报交流单纯单纯OAD治疗者达总体的治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占两者联合占15.7%根据降糖药的治疗分类7698HbA1 (%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药 联合治疗口服降糖药+ 基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.积极血糖控制：-尽早启动基础胰岛素治疗(5年)时间(h)40030