国家药品评价抽验质量分析报告甘油

1、20152015年年5 5月月2汇报内容汇报内容2 标准检验标准检验3 调研与探索性研究调研与探索性研究4 主要问题主要问题5 总体评价及建议总体评价及建议1 基本情况基本情况3基本情况基本情况4基本情况基本情况抽样抽样共抽样共抽样6565批，甘油批，甘油4141批，甘油（供注射用）批，甘油（供注射用）2424批批 样品共涉及样品共涉及2020个省，个省，1616家生产企业的家生产企业的1919个批准文号个批准文号1919个批文中，个批文中，9 9个为国药准字号，个为国药准字号，1010个为地方文号个为地方文号 非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率为非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率

2、为100%100%5标准检验标准检验甘油：甘油：CHP2010CHP2010二部正文第一部分（原料药）二部正文第一部分（原料药）甘油（供注射用）：甘油（供注射用）：CHP2010CHP2010二部正文第二部分（药用二部正文第二部分（药用辅料）辅料）现行标准现行标准此外，本品在此外，本品在USP35/NF30USP35/NF30、EP7.0EP7.0、BP2012BP2012与与JP16JP16均有收载均有收载 6标准检验标准检验法定检验结果法定检验结果不合格率：甘油不合格率：甘油 7.3%7.3%（3 3批）批） 甘油（供注射用）甘油（供注射用）0%0%3检验样品数：检验样品数：6565批次批

3、次12合格率：甘油合格率：甘油 92.7%92.7% 甘油（供注射用）甘油（供注射用）100%100%样品不同运输或保存条件对结果基本无影响样品不同运输或保存条件对结果基本无影响7标准检验标准检验法定检验结果法定检验结果多元线性回归分析多元线性回归分析各检查项的相关性分析各检查项的相关性分析 甘油甘油 甘油（供注射用）甘油（供注射用） A A：杂质总量：杂质总量 B B：最大单杂：最大单杂C C：醛与还原性物质：醛与还原性物质 D D：脂肪酸与酯类：脂肪酸与酯类E E：水分：水分A A、B B、D D 之间正相关之间正相关A A、B B、C C、D D 之间正相关之间正相关8标准检验标准检验不

4、合格原因分析不合格原因分析不合格项：丙烯醛、葡萄糖与铵盐（不合格项：丙烯醛、葡萄糖与铵盐（1 1批）批） 二甘醇、乙二醇与其他杂质（同）二甘醇、乙二醇与其他杂质（同） 脂肪酸与酯类（脂肪酸与酯类（2 2批）批） 丙烯醛、葡丙烯醛、葡萄糖与铵盐萄糖与铵盐分装过程分装过程样品受到样品受到二次污染二次污染 二甘醇、乙二二甘醇、乙二醇与其他杂质醇与其他杂质分装过程分装过程受到二次污受到二次污染；染； QAQA、QCQC专业水平专业水平有待提高有待提高脂肪酸与脂肪酸与酯类酯类分装的塑分装的塑料瓶给样料瓶给样品带来二品带来二次污染次污染 9调研情况调研情况对涉及企业发对涉及企业发函调查收集相函调查收集相关

5、资料关资料 ，结果，结果仅有仅有7 7家企业提家企业提供了相关材料供了相关材料电话调研电话调研采用电话方采用电话方式与生产企式与生产企业相关负责业相关负责人或技术人人或技术人员直接进行员直接进行交流沟通交流沟通 实地调研实地调研共派出共派出2 2组组调研人员对调研人员对江苏、浙江江苏、浙江、江西等省、江西等省的的7 7家生产家生产企业进行实企业进行实地调研地调研 调研企业样品调研企业样品数占总批次的数占总批次的68.2%68.2%企业数占全部企业数占全部生产企业的生产企业的43.8%43.8%基本能反映本基本能反映本次国抽样品生次国抽样品生产企业的整体产企业的整体水平水平10探索性研究探索性研

6、究安全性安全性 有效性有效性 稳定性稳定性 质量状况及应用质量状况及应用 毒性与毒理毒性与毒理标准一致性标准一致性+ +标准深化标准深化+ +杂质杂质 运输、贮存运输、贮存+ +包装相容性包装相容性 质量对比质量对比+ +制剂应用制剂应用+ +红外建模红外建模研究重点研究重点11探索性研究探索性研究安全性安全性 （一）细菌内毒素（一）细菌内毒素 选项理由：现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品选项理由：现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含有细菌内毒素，将为临床使用带来安全隐患有细菌内毒素，将为临床

7、使用带来安全隐患选择生产企业的原独立包装样品进行考察选择生产企业的原独立包装样品进行考察 ；结果样品的细菌内毒素检查均符合规定结果样品的细菌内毒素检查均符合规定 ；建议在供注射用时，将标准中增加细菌内毒素检查建议在供注射用时，将标准中增加细菌内毒素检查，具体方法如下：取本品，按具体方法如下：取本品，按(附录附录E)检查，每检查，每1g供试品中内毒素的含量应供试品中内毒素的含量应小于小于10EU。 12探索性研究探索性研究安全性安全性 （4 4）细胞毒性）细胞毒性 选择杂质检出结果较高的样品，并在每家生产企业中选选择杂质检出结果较高的样品，并在每家生产企业中选择一批质量较好的样品进行细胞毒性研究

8、择一批质量较好的样品进行细胞毒性研究 ；结果：使用不大于结果：使用不大于7.5%本品的稀释浓度对本品的稀释浓度对CHO细胞无细胞无明显毒性反应，提示药品生产企业应密切关注甘油的浓度并明显毒性反应，提示药品生产企业应密切关注甘油的浓度并选择合适的供应商，以达到安全用药的目的。选择合适的供应商，以达到安全用药的目的。 （二）细胞毒性（二）细胞毒性 选项理由：考察样品是否存在细胞毒性选项理由：考察样品是否存在细胞毒性 ，其细，其细胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性13探索性研究探索性研究安全性安全性结果：脂肪酸与酯类、醛与还原性物质、最大单杂、结果：脂肪酸与

9、酯类、醛与还原性物质、最大单杂、杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。 甘油（供注射用）甘油细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：14探索性研究探索性研究有效性有效性 （一）标准一致性（一）标准一致性选项理由：甘油、甘油（供注射用）两个标准项目设置、选项理由：甘油、甘油（供注射用）两个标准项目设置、限度与方法存在诸多不同，系列品种标准不一致限度与方法存在诸多不同，系列品种标准不一致 甘油甘油增加折光率、酸碱度、醛与还原性物质、糖、砷盐增加折光率、酸碱度、醛与还原性物质、糖、砷盐 ；甘油、甘油（供注射用）甘油、甘

10、油（供注射用） 增加铵盐，修订醛与还原性物质、易炭增加铵盐，修订醛与还原性物质、易炭化物检查方法化物检查方法 出现出现浑浊浑浊出现出现 浑浊浑浊标准规定：应为标准规定：应为蓝色澄清溶液蓝色澄清溶液呈呈土黄色土黄色合格合格样品样品不合格不合格 样品样品标准规定：溶液标准规定：溶液应仍为蓝色，无应仍为蓝色，无沉淀产生沉淀产生糖糖检检查查15探索性研究探索性研究有效性有效性修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力 醛与还原性物质方法修订：醛与还原性物质方法修订：修订原因：原标准以目视比色法进行检查，且显色剂对光不稳定，修订原因：原标准以目视比色法进行检

11、查，且显色剂对光不稳定，易对结果造成影响；易对结果造成影响； 修订后方法：以酚试剂为显色剂，采用修订后方法：以酚试剂为显色剂，采用UV法测定；法测定；方法学考察结果显示：修订后方法结果准确、可靠；方法学考察结果显示：修订后方法结果准确、可靠；样品测定结果：甘油（供注射用）平均含量低于甘油；样品测定结果：甘油（供注射用）平均含量低于甘油； 41批甘油中批甘油中18批不合格批不合格，合格率，合格率56.1%； 24批甘油（供注射用）中批甘油（供注射用）中6批不合格批不合格，合格率，合格率 75.0% 16探索性研究探索性研究有效性有效性 （二）标准深化（二）标准深化红外光谱红外光谱选项理由：在测试

12、及调研中发现，甘油红外光谱与对照选项理由：在测试及调研中发现，甘油红外光谱与对照光谱存在不完全一致的情况光谱存在不完全一致的情况 方法：膜法方法：膜法样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长，样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长，1650cm-1吸收峰越大吸收峰越大水分水分0.13%0.13%、0.27%0.27%、0.33%0.33%加样后不同暴露时间加样后不同暴露时间1010秒、秒、3030秒、秒、6060秒秒1650cm-1吸收峰吸收峰17探索性研究探索性研究有效性有效性将液膜暴露在红外灯下将液膜暴露在红外灯下10秒、秒、30秒、秒、60秒、秒、90秒后，迅速盖片测试秒后，迅速盖片测试

13、标准光谱图集标准光谱图集 建议采用此法对标准图谱进行修订建议采用此法对标准图谱进行修订 4000400350030002500200015001000500111-1102030405060708090100自动自动9090秒秒18探索性研究探索性研究有效性有效性 （二）标准深化（二）标准深化水分水分国外药典均收载了此项，其中国外药典均收载了此项，其中USP35/NF30规定限度为不得过规定限度为不得过5.0%，EP7.0、BP2012及及JP16均规定不得过均规定不得过2.0%；65批样品的测定结果在批样品的测定结果在0.08%1.53%之间，水分之间，水分1.0%的有的有59批，占总数的批

14、，占总数的90.8%，均符合国外药典的控制限度；，均符合国外药典的控制限度；拟增加费休氏法水分检查，限度拟定为：不得过拟增加费休氏法水分检查，限度拟定为：不得过2.0%。 选项理由：本品均有引湿性，现行标准未对水分进行控制选项理由：本品均有引湿性，现行标准未对水分进行控制 19探索性研究探索性研究有效性有效性 （二）标准深化（二）标准深化含量测定含量测定选项理由：原标准为滴定法，易受高碘酸钠试剂及溶液的影响，选项理由：原标准为滴定法，易受高碘酸钠试剂及溶液的影响，其本身存在的刺激性也会给试验人员的身体健康带来危害其本身存在的刺激性也会给试验人员的身体健康带来危害 甘油（供注射用）甘油（供注射用

15、） 甘油甘油GCGC法与滴定法结果趋势基本一致法与滴定法结果趋势基本一致20探索性研究探索性研究有效性有效性选项理由：有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质，选项理由：有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质，部分批次杂质含量超过部分批次杂质含量超过0.1% （三）杂质（三）杂质未知杂质定性未知杂质定性21探索性研究探索性研究有效性有效性样品中的较大未知杂质保留时间基本一致，与气相色样品中的较大未知杂质保留时间基本一致，与气相色谱法检测结果相同；谱法检测结果相同；将各样品中的最大未知共性杂质峰（保留时间约为将各样品中的最大未知共性杂质峰（保留时间约为17.6min）与）与NSTLL数据库化合物进

16、行结构匹配，可初步数据库化合物进行结构匹配，可初步判断为二聚甘油；判断为二聚甘油；未知共性杂质峰与二聚甘油对照峰二级质谱碎片离子未知共性杂质峰与二聚甘油对照峰二级质谱碎片离子基本一致。基本一致。初步定性初步定性22探索性研究探索性研究有效性有效性二聚甘油对照二聚甘油对照样品中二聚甘油峰样品中二聚甘油峰均检出了分子量在均检出了分子量在117117左右的碎片离子左右的碎片离子 23探索性研究探索性研究有效性有效性样品中二聚甘油的聚合方式分析样品中二聚甘油的聚合方式分析 聚合方式聚合方式A A 聚合方式聚合方式B B 聚合方式聚合方式C C 聚合方式聚合方式D D 聚合方式聚合方式E E 24探索性

17、研究探索性研究有效性有效性OOHOOHMW: 148.16 OOHOMW: 117.13+MW: 31.06OH OOHOOHMW: 148.16 OOHOMW: 117.13+ MW: 31.06OH OOHOOHMW: 148.16 OOMW: 117.13+ MW: 31.06OHHO可能的断键方式可能的断键方式B C D 25探索性研究探索性研究有效性有效性 （三）杂质（三）杂质1,2-1,2-丙二醇丙二醇 选项理由：选项理由：EP7.0中收录了中收录了1,2-丙二醇为杂质丙二醇为杂质C，我国现，我国现行标准没有对其进行要求行标准没有对其进行要求建议在标准中增加该杂质的检查，限度参照建

18、议在标准中增加该杂质的检查，限度参照EP7.0EP7.0拟定拟定甘油检出甘油检出2 2批，甘油（供注射用）检出批，甘油（供注射用）检出1 1批批系统适应性系统适应性样品样品26探索性研究探索性研究稳定性稳定性 （一）运输、贮存（一）运输、贮存选项理由：考察样品运输、贮存环境是否影响质量，致选项理由：考察样品运输、贮存环境是否影响质量，致使样品不合格的原因是否与贮存环境有关使样品不合格的原因是否与贮存环境有关 选择部分批次进行高温（选择部分批次进行高温（105，30min）、低湿）、低湿（RH75%，10天）高湿（天）高湿（RH92.5%，10天）、光照天）、光照（4000Lx，10天）等因素考

19、察天）等因素考察 结果温度、光照对本品的稳定性几乎无影响；湿度仅结果温度、光照对本品的稳定性几乎无影响；湿度仅使样品水分上升，说明使样品水分上升，说明标准中规定的贮藏条件标准中规定的贮藏条件“密封密封” 能够保证样品稳定性。能够保证样品稳定性。27探索性研究探索性研究稳定性稳定性 （二）包装材料相容性（二）包装材料相容性 选项理由：本品多数包装为塑料材质，该类材料与液体选项理由：本品多数包装为塑料材质，该类材料与液体样品接触时可能有塑化剂迁移的情况样品接触时可能有塑化剂迁移的情况 均未检出塑化剂成分，说明未出现塑化剂迁移现象均未检出塑化剂成分，说明未出现塑化剂迁移现象 采用采用GC-MSGC-

20、MS法，选择涉及塑料材质包装的样品进行法，选择涉及塑料材质包装的样品进行1010种塑化剂测试种塑化剂测试28探索性研究探索性研究质量状况及应用质量状况及应用 （一）生产工艺对比（一）生产工艺对比选项理由：生产工艺分为水解、皂化、精制和分装选项理由：生产工艺分为水解、皂化、精制和分装4类，类，各种工艺对项目的控制能力如何，有待考察各种工艺对项目的控制能力如何，有待考察 油脂水解：未检出任何杂质峰，含量最高油脂水解：未检出任何杂质峰，含量最高皂化与精制工艺的杂质和含量均值十分接近皂化与精制工艺的杂质和含量均值十分接近分装工艺的杂质总量与杂质个数最高，含量最低分装工艺的杂质总量与杂质个数最高，含量最

21、低29探索性研究探索性研究质量状况及应用质量状况及应用丙烯氯化与氧化丙烯氯化与氧化环氧氯丙烷水解环氧氯丙烷水解甘油水解与皂化水解与皂化 简单精制简单精制 直接分装直接分装（检验（检验+实地调研）实地调研）（文献查阅）（文献查阅）（实地调研（实地调研+文献查阅）文献查阅）30探索性研究探索性研究质量状况及应用质量状况及应用 （二）国内外产品对比（二）国内外产品对比选项理由：考察国内产品的内在质量与国外产品是否有区别选项理由：考察国内产品的内在质量与国外产品是否有区别 将进口样品分别按我国现行标准及探索性研究项目进行检将进口样品分别按我国现行标准及探索性研究项目进行检验，并与我国样品的平均值结果进

22、行比较；验，并与我国样品的平均值结果进行比较；结果：进口产品的质量存在差异；结果：进口产品的质量存在差异； 我国产品总体质量与进口产品相当，国内产品完我国产品总体质量与进口产品相当，国内产品完全可以替代进口产品进行投料。全可以替代进口产品进行投料。 进口样品信息表进口样品信息表31探索性研究探索性研究质量状况及应用质量状况及应用 （三）不同级别产品对比（三）不同级别产品对比选项理由：大部分辅料由化工企业生产，该行业标准和选项理由：大部分辅料由化工企业生产，该行业标准和企业标准是否符合企业标准是否符合“药用要求药用要求”的标准存在不确定性的标准存在不确定性 将工业级、分析纯样品分别按我国现行标准

23、及探索性研究项目将工业级、分析纯样品分别按我国现行标准及探索性研究项目进行检验，并与我国样品的平均值结果进行比较进行检验，并与我国样品的平均值结果进行比较 ；结果：按甘油现行标准检验，均符合规定结果：按甘油现行标准检验，均符合规定 ； 脂肪酸与酯类含量高、含量小于脂肪酸与酯类含量高、含量小于98.0%，不符合甘油，不符合甘油（供注射用）的要求；（供注射用）的要求；不能随意用工业级产品代替注射级的药用辅料进行投料不能随意用工业级产品代替注射级的药用辅料进行投料 32探索性研究探索性研究质量状况及应用质量状况及应用 （四）制剂应用（四）制剂应用清开灵注射剂中甘油使用量考察清开灵注射剂中甘油使用量考

24、察 对河北神威药业有限公司生产的对河北神威药业有限公司生产的2批清开灵注射液进批清开灵注射液进行甘油含量测定；行甘油含量测定； 结果：两批样品含量分别为：结果：两批样品含量分别为：0.68%、0.69%， 与生产企业处方量（与生产企业处方量（0.75%）相符）相符 选项理由：辅料在制剂中的使用量由生产企业根据工艺选项理由：辅料在制剂中的使用量由生产企业根据工艺拟定，考察注射剂中是否存在随意变化辅料用量行为拟定，考察注射剂中是否存在随意变化辅料用量行为 33探索性研究探索性研究近红外模型近红外模型建立了近红外定性鉴别模型并通过验证，该模型不仅建立了近红外定性鉴别模型并通过验证，该模型不仅能区分非

25、甘油（如能区分非甘油（如1,2-1,2-丙二醇），也能区分添加了丙二醇），也能区分添加了1% 1% 1,2-1,2-丙二醇的甘油。丙二醇的甘油。 绿色：甘油绿色：甘油 红色：丙二醇红色：丙二醇34探索性研究探索性研究结果总结与分析结果总结与分析探索性研究结果汇总探索性研究结果汇总 35探索性研究探索性研究结果总结与分析结果总结与分析探索性研究结果与现行标准检验结果的比较探索性研究结果与现行标准检验结果的比较 现行标准在对产品的质量控制上存在缺陷；现行标准在对产品的质量控制上存在缺陷；探索性研究建立的方法对样品的质量有更好的控制力。探索性研究建立的方法对样品的质量有更好的控制力。 36风险评估风

26、险评估 项目及权重系数设定原则项目及权重系数设定原则 制订依据：制订依据： 药品质量风险评估方案药品质量风险评估方案 剂型权重系数剂型权重系数甘油甘油参考附件参考附件2 2中一般使用中的眼用中一般使用中的眼用制剂制订定为：制剂制订定为：0.70.7甘油（供注射用）甘油（供注射用）参考附件参考附件2 2中化学中化学药注射剂制订定为：药注射剂制订定为：1.01.0项目权重系数项目权重系数 参考附件参考附件2 2中中“化学药注射剂化学药注射剂”、 “化学药口服液体制剂化学药口服液体制剂”中项目制中项目制定定 未涉及项目未涉及项目参考参考“化学药注射剂化学药注射剂”中中 “不溶性微粒不溶性微粒”项目系数订为：项目系数订为：0.70.7 37风险评估风险评估甘油风险指数高于甘油（供注射用）甘油风险指数高于甘油（供注射用）风险评估计算结果风险评估计算