PPI在肿瘤化疗期间的应用价值

1、PPIs在肿瘤治疗期间的应用价值在肿瘤治疗期间的应用价值PPIs：质子泵抑制剂大大 纲纲肿瘤治疗相关呕吐 化疗相关呕吐 放疗相关呕吐 预期性呕吐肿瘤相关呕吐的治疗PPIs在止吐中的应用PPIs在肿瘤治疗中的新进展肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐l 常见不良反应：常见不良反应： 头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：恶心、呕吐、 腹泻，神经毒性：恶心、呕吐。 恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱发的恶心呕吐发生率高达70%80%1。l 相关呕吐对病人生活质量和预后的影响相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2 2： 代谢紊乱，自我照料

2、能力和功能衰退，营养不良，食欲减退， 体力 和精神状态低下 治疗贻误 降低远期治疗的依从性 中止有效治疗.1. Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011;22(1):30-8.2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012化疗相关呕吐化疗相关呕吐化疗相关呕吐分类化疗相关呕吐分类急性呕吐急性呕吐 发生在给药数分钟至数

3、小时，于5-6小时达高峰 通常在第一个24小时内缓解延迟性呕吐延迟性呕吐 多在化疗24小时后发生 常见于使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素时预期性呕吐预期性呕吐 在接受下一周期的化疗之前发生 条件反射，由既往呕吐产生的负面影响引起暴发性呕吐暴发性呕吐 即使进行了预防性止吐处理仍出现的呕吐，并需进行“解救性治疗”难治性呕吐难治性呕吐 在上一化疗周期中预防性和/或解救性治疗失败，在接下来的化疗周期中再次出现NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐潜能急性呕吐：预防性止吐治疗须

4、始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐风险期。急性呕吐的预防需持续至第一个24小时延迟性呕吐：高致吐化疗引起，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐反应的发生，即一个化疗周期完成后2-4天；中致吐化疗引起，预防用药取决于化疗前所用的止吐药化疗相关呕吐的病理生理机制化疗相关呕吐的病理生理机制1,21,21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.2. Rojas C, et al. European Journal of Pharmacology 684 (2012) 17.呕吐中枢呕吐中枢呕吐反射呕吐反射化学感受器

5、触化学感受器触发区发区(CTZ)呕吐形成的机制非常复杂，由大脑多级反射通路刺激形成迷走神经迷走神经迷走神经迷走神经化疗毒性化疗毒性大脑高级皮质中心大脑高级皮质中心肠嗜铬细胞肠嗜铬细胞引起化疗相关呕吐的两条关键通路引起化疗相关呕吐的两条关键通路 两条关键通路两条关键通路同时作用于呕吐中枢 中枢神经系统通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK1受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性呕吐相关Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmi

6、tters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:10741080.CINV患者相关风险因素患者相关风险因素 年龄250mg/m2顺铂50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2达卡巴嗪阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2异环磷酰胺10g/m2氮芥链佐星中致吐风险（呕吐发生率30%-90%）阿地白介素12-15 million IU/m2氨磷汀300mg/m2三氧化二砷

7、阿扎胞苷苯达莫司汀白消安卡铂卡莫司汀 250mg/m2顺铂50mg/m2氯法拉滨环磷酰胺200mg/m2放线菌素D柔红霉素阿霉素 60mg/m2表阿霉素90mg/m2伊达比星异环磷酰胺250mg/m2奥沙利铂替莫唑胺NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.化疗药物致吐潜能的风险评估化疗药物致吐潜能的风险评估分级分级药物药物低致吐风险（呕吐发生率10%-30%）氨磷汀300mg阿地白介素 12 million IU/m2卡巴他赛阿糖胞苷（低剂量）100-200 mg/m2多西他赛阿霉素（脂质体）艾日布林依托泊

8、苷5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨干扰素-550 mg/m2250 mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇紫杉醇-白蛋白培美曲塞喷司他丁普拉曲沙罗米地辛塞替派托泊替康轻微致吐风险（呕吐发生率90%）阿仑珠单抗门冬酰胺酶贝伐珠单抗博来霉素硼替佐米西妥昔单抗克拉屈滨（ 2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷50mg/m2Yes环磷酰胺If 1.5g/m2If 1.5g/m2If 1.5g/m2If 1.5g/m2达卡巴嗪YesYesYesYes链脲霉素YesYesYesYes卡莫司汀YesYesIf 250mg/m2Yes氮芥YesYesYesYesDrugASCOMASCC-ESMONCCNSEOM奥沙利铂YesYesY

9、esYes卡铂YesYesYesYes环磷酰胺If 1.5g/m2If 1.5g/m2If 1.5g/m2If 1.5g/m2异环磷酰胺异环磷酰胺YesYesIf 10mg/m2Yes多柔比星YesYesIf 60 mg/m2Yes表阿霉素表柔比星YesYesIf 90 mg/m2Yes伊立替康YesYesYesYes高致吐性化疗高致吐性化疗CINV发生率发生率癌症/化疗方案CINV分级, %Grade 1Grade 2Grade 3Grade 4All Grades乳腺癌乳腺癌蒽环类药物+环磷酰胺(AC)1多柔比星+环磷酰胺恶心: 43呕吐: 21321675118242卵巢癌卵巢癌顺铂+紫

10、杉醇2NV: 344017-91顺铂（腹腔内）3NV: 8282肺癌肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV: 86NV=nausea and vomiting.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440

11、.14中度致吐性化疗中度致吐性化疗CINVCINV发生率发生率癌症/化疗方案CINV 分级, %Grade 1Grade 2Grade 3Grade 4All Grades乳腺癌乳腺癌多西他赛+环磷酰胺(TC)1恶心: 38呕吐: 913521155岁100g/d）无01恶心呕吐发作史有无10焦虑是否10风险预测4 正常风险5-6 高风险1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (R

12、INV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5S14.RINV：放疗相关恶心呕吐RINV风险分层风险分层1,2高度呕吐发生率90%全身放疗全淋巴结放疗中度呕吐发生率60-90%上半身放疗下半身放疗上腹部低度呕吐发生率30-60%头颅下胸部骨盆轻微呕吐发生率30%乳腺四肢放疗相关呕吐风险评估放疗相关呕吐风险评估l 放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂

13、量和总剂量有关1 11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5S14.预期性呕吐预期性呕吐危险因素危险因素一一 阿片类药物阿片类药物等效剂量阿片类药物导

14、致恶心呕吐发生率相似，呈剂量依赖性阿片类药物致恶心呕吐短期即可耐受（数日2周）二二 部分或完全性肠梗阻部分或完全性肠梗阻三三 前庭功能障碍前庭功能障碍四四 脑转移脑转移五五 电解质失衡：高钙血症、低钠血症、高血糖、糖尿病电解质失衡：高钙血症、低钠血症、高血糖、糖尿病六六 尿毒症尿毒症七七 胃肌轻瘫胃肌轻瘫八八 精神生理因素精神生理因素焦虑预期性恶心/呕吐有效预防有效预防在每个在每个治疗周期使用最佳的治疗周期使用最佳的止吐方案止吐方案大大 纲纲肿瘤治疗相关呕吐 化疗相关呕吐 放疗相关呕吐 预期性呕吐肿瘤相关呕吐的治疗PPIs在止吐中的应用PPIs在肿瘤治疗中的新进展目前常用的止吐药物类型目前常用

15、的止吐药物类型5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂 多拉司琼 格拉司琼 昂丹司琼 帕洛诺司琼NK-1受体拮抗受体拮抗剂剂 阿瑞吡坦其他非其他非5-HT3受受体拮抗剂止吐药体拮抗剂止吐药 酚噻嗪类 多巴胺受体阻滞剂 抗组胺药 皮质类固醇 H2RA 质子泵抑制剂NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂目前预防肿瘤放化疗所致的胃肠道反应最有效的药物5-HT3受体拮抗剂对于治疗化疗相关急性恶心呕吐均有效，常见的副作用包括头痛和便秘地塞米松联合使用可增加5-HT3受体拮抗剂的止吐效

16、果NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPIs）是目前治疗酸相关疾病最先进的一类药物。抑酸作用优于H2RA1作用机制：作用机制：作用于壁细胞胃酸分泌终末H+/K+-ATP酶，不可逆地抑制其活性，胃壁细胞内的H+不能转移至胃腔而抑制胃酸分泌2，增加胃粘膜血流，防止胃粘膜相对缺氧造成的损害，促使消化道粘膜损伤后修复，改善胃部不适症状，提高患者生活质量3 。安全性：安全性：其副反应和药物相互作用小，长期使用安全性好1 。目前常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑

17、以及埃索美拉唑1 。FDAFDA批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病1 。埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于奥美拉唑，夜间酸抑制能力强，呈时间-剂量依赖性4。1.Bruce T, et al. Proton Pump Inhibitors: An Update. Am Fam Physician 2002;66:273-80.2.Olbe L, et al. A proton-pump inhibitor expedition:the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Disc

18、ov 2003 ;2(2):132-9.3.马磊等.质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应作用的临床观察. 肿瘤 2005;25(4):381-382.4.Andersson T, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther, 2001;15(10):1563-9.NCCN指南止吐治疗推荐肿瘤相关呕吐治疗原则肿瘤相关呕吐治疗原则目的是预防恶心/呕吐患者在整个风险期间应给予保护。高、中度致吐风险化疗的风险期分别持续至末次

19、给药后至少3天和2天。在使用适当剂量时，口服和静脉5-HT3受体拮抗剂疗效相当需考虑到特定止吐药的毒性止吐药的用药选择应基于治疗的致吐风险、止吐药使用史和患者因素与放化疗所致恶心呕吐无关的止吐药的使用参见NCCN姑息疗法指南对于多重用药，选择止吐方案应根据高致吐风险药物考虑使用H2阻断剂或质子泵抑制剂预防消化不良合理规划生活方式可减缓恶心/呕吐，如少食多餐、选择健康食品、控制食物数量、室温环境中进食等NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.化疗开始前化疗开始前l 5-HT3受体拮抗剂：多拉司琼 100mg，

20、口服 或格拉司琼，第1天 2mg，口服；或1mg，口服，2次/日；或 0.01mg/kg（最大量1mg），静注； 或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长 持续时间为7天 或昂丹司琼，第1天，16-24mg，口服；或8-24mg（最大量 32mg/d），静注 或帕洛诺司琼 第一天0.25mg，静注（首选） 和l 类固醇：地塞米松 12mg ，第1天口服或静注；第2-4天 8mg/日，口服 （第1天联合阿瑞吡坦125mg，或福沙吡坦115mg，静注） 或地塞米松 12mg ，第1天口服或静注；第2天8mg，口服；第3、4天8mg，口服，

21、2次/日 （第1天联合福沙吡坦150mg，静注） 和l NK-1拮抗剂：阿瑞吡坦 第1天125mg，口服；第2、3天80mg/日，口服 或福沙吡坦 仅第1天150mg，静注 或福沙吡坦 仅第1天115mg，静注；第2、3天阿瑞吡坦80mg/日，口服l 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或第1-4天每4h或每6小时舌下l H2阻断剂或质子泵抑制剂高致吐风险静脉化疗方案高致吐风险静脉化疗方案引起的急性引起的急性/ /延迟性恶心呕吐的预防延迟性恶心呕吐的预防解救性治疗第第1 1天天化疗开始前化疗开始前l 5-HT3受体拮抗剂多拉司琼 100mg，口服（1类） 或格拉司琼，第一天，2mg，口服；或

22、1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注（1类）；或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长持续时间为7天或昂丹司琼16-24mg，口服；或8-12mg（最大量 32mg/d），静注（1类）或帕洛诺司琼 仅第一天0.25mg，静注（ 1类，首选） 和l类固醇：地塞米松 12mg ，口服或静注 联用/不联用lNK-1拮抗剂（选择合适的患者）：阿瑞匹坦 125mg 口服或福沙吡坦 仅第1天115mg，静注l劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时）lH2阻断剂或质子泵抑制剂中致吐风险静脉

23、化疗方案中致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防引起的恶心呕吐的预防第第2323天天l5-HT3受体拮抗剂单一疗法：多拉司琼 100mg/日，口服或格拉司琼 1-2mg/日，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注或昂丹司琼 8mg，口服， 2次/日；或16mg/日，口服；或8mg（最大量32mg/日），静注 或l类固醇：地塞米松 8mg/日，口服或静注 或lNK-1拮抗剂类固醇（若NK-1拮抗剂在第1天使用）：阿瑞吡坦 80mg，口服地塞米松8mg/日，口服或静注l劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时）lH2阻断剂或质子泵抑

24、制剂解救性治疗化疗开始前化疗开始前l多日化疗剂量的每日重复给药地塞米松 12mg/日，口服或静注或甲氧氯普胺 10-40mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次或丙氯拉嗪 10mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次l劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注，必要时每4h或6h一次lH2阻断剂或质子泵抑制剂低度低度/ /轻微致吐风险静脉化疗方案轻微致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防引起的恶心呕吐的预防低度轻微不行常规预防呕吐治疗解救性治疗口服化疗引起的恶心呕吐的预防口服化疗引起的恶心呕吐的预防高至中度致吐风险化疗前开始并每日持续化疗前开始并每日持续l5-HT3受体拮抗剂：格拉司琼 2

25、mg/日，口服；或1mg口服，2次/日 或昂丹司琼 16-24mg/日，口服l劳拉西泮 0.5-2mg，口服或舌下，必要时每4h或6h一次lH2阻断剂或质子泵抑制剂解救性治疗低至轻微致吐风险必要时推荐恶心/呕吐化疗前开始并每日持续化疗前开始并每日持续甲氧氯普胺 10-40mg，口服， 而后必要时每4h或每6h一次 或丙氯拉嗪 10mg，口服，而后 必要时每4h或每6h一次必要时，氟哌啶醇 1-2mg口服，每4h或每6h一次l必要时劳拉西泮 0.5-2mg口服，每 4h或6h一次lH2阻断剂或质子泵抑制剂持续的恶心呕吐，推荐口服5-HT3受体拮抗剂解救性治疗化疗引起恶心呕吐的解救性治疗原则化疗引

26、起恶心呕吐的解救性治疗原则预防恶心呕吐比治疗呕吐更有效需强调按时、持续给药的重要性，而非必要时给药因呕吐患者口服给药难以实现，需经直肠或静脉给药多种药联合治疗。包括多巴胺受体拮抗剂，皮质类固醇和劳拉西泮等监测水电解质在下一个化疗周期前行再次评估，注意各种非化疗相关性致吐原因： - 脑转移 -电解质异常 -肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常 -其他合并症在下一个化疗周期前，重新审视无效的方案，更换止吐药物- 添加阿瑞吡坦 -添加其他止吐药，如多巴胺拮抗剂 -可调整5-HT3受体拮抗剂的剂量 - 可更换另一种5-HT3受体拮抗剂 -止吐治疗的同时联用抗焦虑药可能有益消化不良的患者考虑抑酸治疗（ H2阻

27、断剂或质子泵抑制剂）化疗引起恶心呕吐的解救性治疗化疗引起恶心呕吐的解救性治疗解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中l苯二氮卓类：劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注，每4h或6h一次l大麻素：屈大麻酚 5-10mg，口服，每3h或6h一次大麻隆 1-2mg，口服，2次/日l其他：氟哌啶醇 0.5-2mg，口服或静注，每4-6h一次甲氧氯普胺 10-40mg，口服或静注，每4h或6h一次奥氮平 2.5-5mg，口服，2次/日（2B类）东莨菪碱 每72小时1贴l吩噻嗪类：丙氯拉嗪 25mg 栓剂，纳肛，每12小时一次；或10

28、mg，口服或静注，每4h或6h一次异丙嗪 12.5-25mg，口服或中心线静注，每4小时一次l5-HT3受体拮抗剂：多拉司琼 100mg/日，口服格拉司琼 1-2mg/日，口服；或1mg口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注昂丹司琼 16mg/日，口服或静注l类固醇：地塞米松 12mg/日，口服或静注任何恶心呕吐恶心呕吐被控制恶心呕吐未被控制继续按计划进行解救性治疗，而非必要时给药重新评估和调整剂量，和/或转换其他治疗下一个周期考虑升高止吐治疗的级别解救性止吐治疗效果后续周期放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案致吐潜能放疗相关恶心呕吐放疗（RT）

29、上腹部/局部全身放疗（TBI）化疗和放疗（包括TBI）放疗类型每天放疗前开始预处理格拉司琼 2mg/日，口服 或昂丹司琼 8mg，口服，2次/日地塞米松4mg/日，口服每天放疗前开始预处理格拉司琼 2mg/日 口服 或昂丹司琼 8mg，口服，2次/日-3次/日地塞米松4mg/日，口服解救性治疗化疗相关的恶心呕吐的预防性治疗解救性治疗预期性恶心呕吐的预防和治疗预期性恶心呕吐的预防和治疗预期性恶心呕吐预防：在每个治疗周期使用最佳的止吐方案行为疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/思想引导音乐疗法针灸/穴位按压阿普唑仑 0.5-2mg，口服，3次/日（治疗的前一天晚上开始）或劳拉西泮 0.5-2mg，口服（

30、治疗的前一天晚上和当天早上）见化疗相关恶心呕吐的预防性治疗PPIPPI在肿瘤治疗相关呕吐中的应用在肿瘤治疗相关呕吐中的应用对高危致吐药物化疗前应用对高危致吐药物化疗前应用PPI2A类证据类证据对中危致吐药物化疗当天可考虑应用对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPI2A类证据类证据对低危致吐药物化疗前可考虑应用对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPI2A类证据类证据消化不良患者的解救治疗可考虑应用消化不良患者的解救治疗可考虑应用PPI2A类证据类证据NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.大大 纲纲肿瘤治疗相关呕吐

31、 化疗相关呕吐 放疗相关呕吐 预期性呕吐肿瘤相关呕吐的治疗PPIs在止吐中的应用PPIs在肿瘤治疗中的新进展奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗效观察效观察一项对照研究，92例恶性肿瘤患者。消化道肿瘤32例，肺癌28例，乳腺癌23例，卵巢癌5例，淋巴瘤4例。治疗方案采用含铂或中度以上致吐肿瘤化疗方案治疗组：5-TH受体拮抗剂+地塞米松+PPIs对照组： 5-TH受体拮抗剂+地塞米松吕杰，中国误诊学杂志.2007;7(2):245PPIsPPIs治疗化疗相关恶心呕吐的疗效治疗化疗相关恶心呕吐的疗效总有效率中国误诊学杂志.2007;7(2):245228例肿

32、瘤患者（90例乳腺癌患者138例结直肠癌患者）化疗后7天，食道胃十二指肠镜检查随机奥美拉唑20mg/天雷尼替丁300mg/天安慰剂每天一片每周评估腹痛和烧心症状PPIsPPIs治疗化疗引起的胃肠损伤治疗化疗引起的胃肠损伤Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 3 (February), 2000: pp 463-467奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤p=0.003p=0.003p=0.354Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.奥美拉唑可以预防化疗引起的溃疡奥

33、美拉唑可以预防化疗引起的溃疡p=0.0315p=0.0001Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛患者数p=0.038p=0.00124Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.大大 纲纲肿瘤治疗相关呕吐 化疗相关呕吐 放疗相关呕吐 预期性呕吐肿瘤相关呕吐的治疗PPIs在止吐中的应用PPIs在肿瘤治疗中的新进展PPIPPI治疗肿瘤的机制治疗肿瘤的机制恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是

34、肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一改变肿瘤细胞内外的PH梯度是逆转耐药的一种有效方法作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变PH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的Luciani F, Spada M, et al. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22):1702-13PPIPPI治疗肿瘤的机制治疗肿瘤的机制Stefano Fais, Cancer Res 2007;67:10627-10630.非PPI治疗组PPI治疗组酸性环境耐药性耐药性转移转移肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖中性环境肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡抑制生长抑制生长化

35、疗增敏化疗增敏抑制V-ATP酶活性碱碱性性酸酸性性PPIPPI在肿瘤治疗中的新进展在肿瘤治疗中的新进展Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.人类和小鼠肿瘤浸润性人类和小鼠肿瘤浸润性T T淋巴细胞中微环境酸度逆淋巴细胞中微环境酸度逆转无效的调节转无效的调节研究设计研究设计PPI：埃索美拉唑12.5mg/kg移植黑色

36、素瘤8天的小鼠5-14只接受PBS治疗存活率5-14只接受PPI治疗5-14只接受OTI治疗5-14只接受PPI+OTI治疗Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.研究终点移植黑色素瘤8天的小鼠5-14只接受PBS治疗存活率5-14只接受OTI治疗5-14只接受PPI+OTI治疗研究终点A研究B研究PPIsPPIs

37、联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 72(11); 274656.研究结果显示，PPIPPI联合免疫疗法，小鼠存活率优于单用免疫疗法联合免疫疗法，小鼠存活率优于单用免疫疗法p0.0002(A),p0.01(B)PPIPPI在肿瘤治疗中的新进展在肿瘤治疗中的新进展Milito AD, et

38、 al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219质子泵抑制剂对人黑色素瘤的质子泵抑制剂对人黑色素瘤的pHpH依耐性抗肿瘤活性是由依耐性抗肿瘤活性是由肿瘤酸度抑制介导的肿瘤酸度抑制介导的研究设计研究设计嫁接了黑色素瘤的小鼠A组（20只）:生理盐水，每周三次，治疗6周B组（20只）：埃索美拉唑2.5mg/kg，每周三次，治疗6周，C组（

39、20只）：埃索美拉唑12.5mg/kg，每周三次，治疗6周，研究终点研究观察终点：肿瘤体积；肿瘤重量；小鼠生存率临床前研究Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积Milito AD, et al. pH-dependent antitu

40、mor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219在未治疗动物未治疗动物生存期内，埃索美拉唑长期治疗产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量p 0.05Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human

41、melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219埃索美拉唑2.5和12.5组较生理盐水组显著降低黑色素瘤的重量显著降低黑色素瘤的重量p0.05埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219埃索美拉唑2.5和12.5组较生理盐水组显著延长黑色素瘤动物生存率显著延长黑色素瘤动物生存率p0.01联合高剂量联合高剂量PPIPPI一线治疗转移性乳腺癌较标准化一线治疗转移性乳腺癌较标准化疗方案延长患者无进展生存期疗方案延长患者无进展生存期Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract nr P6-11-01. 研究设计研究设计主要研究目的：高剂量PPI联合化疗能否增加转移性乳腺癌