中国MDR环境下“抢先覆盖”策略的应用-施毅(终稿)

1、产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率我国“ESKAPE”耐药严重CHINET耐药监测数据显示，我国“ESKAPE”耐药菌株检出率高检出率(%)1.汪复等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330耐万古霉素屎肠球菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 MRSA 产ESBL

2、大肠杆菌65/2609产ESBL肺炎克雷伯菌 7271/520438739/520433262/96213519/73397827/14154ESBL大肠杆菌占G-主体“抢先覆盖”策略 “抢先覆盖”策略的概念、操作可行性和必要性 针对MDR常见致病菌选择抢先覆盖方案 根据PK/PD原理优化抗生素的给药方案“抢先覆盖”策略的概念u 前提：针对院内中重度感染患者u 要点： 快速判断是否存在感染风险（？）：医院或科室细菌流行病学数据、病史、感染部位等 若无法判断具体耐药菌，可考虑最大可能性：产肠杆菌感染 快速使用覆盖最多多重耐药菌的药物 根据细菌培养结果增减药物或剂量多重耐药菌感染(MDR)风险判定

3、流程患者存在以下高危因素1-3：住院时间14天、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内)、插管、机械通气 首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗，留置导尿管1产ESBL菌株感染高发；医院或科室高发既往接受化疗，皮质激素治疗，粒细胞20天3鲍曼不动杆菌定植，近期接受侵袭性操作，住院时间延长15天，APACHE II 评分24 2考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植增加感染风险；临床不动杆菌定植多见院内感染考虑存在MDR感染风险1.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316 / 2.Anunn

4、atsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703 / 3.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749./ 4.临床微生物及感染学术论坛会议报道MDR耐药菌感染危害严重MDR菌感染（%）1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248MDR菌感染增加VAP患者

5、死亡率 1产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2非产ESBL肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：大肠埃希菌 31.7% (33/104)肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58)奇异变形杆菌 41.7% (10/24

6、)Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对患者死亡率的影响。21天死亡的患者多未接受起始充分治疗起始未充分治疗患者所占比例OR=6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者1

7、86例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药 OR P值2.53 (1.006.51) 0.022.33 (1.214.49) 0.0057.17 (1.3570.63) 0.0053.12 (1.616.06) 0.0016.46 (3.1713.33) 0.0014.17 (1.998.84) 0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素Tumbar

8、ello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估与21天死亡率相关的各风险因素的meta分析（单变量分析法）。起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P99%，头孢哌酮舒巴坦敏感率60%产ESBL肠杆菌科细菌院内感染治疗：一线推荐碳青霉素烯类Johann D. Infections with Extended-Spectrum b-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae Drugs 2010; 70:

9、313-33.类型一线用药社区感染厄他培南院内感染亚胺培南/美罗培南肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染碳青霉烯类起始治疗产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率最低 OR=1.48P = 0.40OR=0.55P = 0.24OR=0.14P = 0.01OR=4.05P 0.001 对97例起始充分治疗患者亚群分析 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素亚胺培南/美罗培南(n=28)-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33)氨基糖苷类 (n=20)环丙沙星 (n=16)百分比(%) 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺

10、培南或美罗培南治疗，其21天死亡率更低Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌

11、肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案2012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%) 他唑巴坦 舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.铜绿假单胞菌亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南+磷霉素喹诺酮类“抢先覆盖”的调整方案：确定铜绿假单胞菌感染碳青霉烯类联合方案覆盖铜绿假单胞菌的协同作用 菌株MIC(ug/mL)FICI治疗方案单药联合8S亚胺培南/妥布霉素2/0.50.5/0.130.5亚胺培南/磷霉素1/5120.13/160.161亚胺培南/利

12、福平2/320.5/40.37534S亚胺培南/妥布霉素2/10.5/0.250.5亚胺培南/磷霉素1/5120.25/640.375亚胺培南/利福平2/320.5/80.546R亚胺培南/妥布霉素32/2562/640.18872R亚胺培南/庆大霉素512/1282/80.066亚胺培南/磷霉素512/128256/320.5亚胺培南/利福平512/32128/40.375Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical .2013.46(3):299-303, 铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协

13、同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%有效率(%) 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI

14、0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:37422012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率(%) 舒巴坦 他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.“抢先覆盖”的调整方案：确定鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌亚胺培南+舒巴坦亚胺培南+多粘菌素不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Current O

15、pinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二线用药亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+ 亚胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246./2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联

16、合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺Ambrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86抗菌药物的分类汪复等.实用抗感染治疗学.人

17、民卫生出版社.2005年第一版：73-75研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效专家认为内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持TMIC时间 达66%-100%延长TMIC的时间可达到最佳疗效对时间依赖性抗生素延长TMIC的时间可达到最佳疗效三种方法延长%T MIC大剂量泰能能获得更长的TMIC时间当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南T4MIC时间4MIC时间仍50%T4MICP0.05P0.05PMIC时间 当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的T4MIC时间仍50% 研究显示，亚胺培南(1g q8h) 治疗MDR致病菌

18、感染获得40%TMIC值的累积反应率/目标达成率均90%，可作为MDR致病菌感染的给药方案权威指南及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染1. Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-11652. ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005；171：388-416.延长泰能给药时间，增加100%TMIC患者百分比亚胺培南 (750mg q6h 给药120min) 获得100%TMIC(MIC=1mg/L)时间的患者达90%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%T4MICMIC 亚胺培南1g 2h输注T 4MIC的时间均 给药间期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.泰能(3g/天)多次给药获得%100TMIC的患者百分比更高患