缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求从中国药典制剂通则看开发思路涂家生上海学习教案

1、会计学1缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求从中国药典从中国药典(yodin)制剂通则看开发思制剂通则看开发思路涂家生路涂家生 上海上海第一页，共82页。234561缓控释制剂(zhj)的分类、特点和要求控缓释制剂(zhj)的设计、研制中的一般要求释放度研究(ynji)的基本原则与要求 处方与制备工艺研究概述结语第1页/共81页第二页，共82页。 缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。 是新剂型的研究(ynji)、开发热点。应关注立题依据。 第2页/共81页第三页，共82页。nExreleasenDelayed releasenPulsed releasen

2、延迟释放n脉冲释放第3页/共81页第四页，共82页。第4页/共81页第五页，共82页。第5页/共81页第六页，共82页。第6页/共81页第七页，共82页。中国(zhn u)药典欧洲(u zhu)药典美国药典日本药典Gastro-Resistant PreparationsModified-Release Preparations（不区分缓释控释）Delayed-Release Preparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊Extended Release Preparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、

3、缓释作用(sustained release) （收载在包衣片项下）Modified-release：Enteric-coated preparation Extended release preparationsInclude : hard capsules/soft capsules/granules/tablets第7页/共81页第八页，共82页。第8页/共81页第九页，共82页。第9页/共81页第十页，共82页。n聚合膜、骨架(gji)联用型给药系统n微贮库型分配控释给药系统度符合Ficks 扩散定律第10页/共81页第十一页，共82页。n聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备，或微

4、孔性或半透性的膜n贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微囊化等技术进行封装。第11页/共81页第十二页，共82页。m/ra/mdmRm/rmda/mdmKKD DQCtKD hKD h 药物以恒定(hngdng)的速率（Q/t）释放：第12页/共81页第十三页，共82页。用1/2 1/2RP(2)QAC Dt 第13页/共81页第十四页，共82页。第14页/共81页第十五页，共82页。(gijn)n在聚合物骨架内逆着扩散路径，药物贮库浓度呈梯度增加率可用以下公式描述a/rapaad()d( )K DQC hth t 第15页/共81页第十六页，共82页。第16页/共81页第十七页，共82页。

5、渗透压梯度下，药物溶液恒速从用特殊的激光(jgung)致孔的渗透室内释放wmsedm()P AQSth 第17页/共81页第十八页，共82页。膜控型缓控释制剂(zhj)技术特点膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度药物释放受周围环境的影响较小采用高分材料的成膜技术包裹药物颗粒或片剂，以控释药物的释放速度渗透泵和微渗透泵均属于此列。第18页/共81页第十九页，共82页。利用片剂包衣膜内外的渗透压差控制药物释放的技术，是典型的恒速释放制剂特点双层片，一层为药库层，一层为推进层药物恒速从释药小孔释放pCLhAdtdMp第19页/共81页第二十页，共82页。精确的推进层配方维持膜内恒定的渗透压药物恒速

6、释 放达98%纳米技术和固体分散技术改善难溶性药物溶解度激光打孔检查机确保孔径符合规定技术难点增加难溶性药物的溶解度，难溶颗粒会堵住释药小孔确保每片释药小孔大小 符合释放速度要求长时间维持包衣膜内外渗透压差，将药物完全从小孔推出21maxmin5ztvPddlAsztmDClddfA1max第20页/共81页第二十一页，共82页。第21页/共81页第二十二页，共82页。第22页/共81页第二十三页，共82页。第23页/共81页第二十四页，共82页。第24页/共81页第二十五页，共82页。第25页/共81页第二十六页，共82页。药物(yow)选择设计(shj)要求剂量(jling)计算辅料可操作

7、性缓控释制剂*半衰期适宜 t1/2=2-8 h*需长期用药*不适宜：剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者*生物利用度应是普通制剂的80120%*峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂*胃、小肠吸收 12h缓释结肠吸收 24h缓释*无速释部分（全部剂量缓释）*有速释部分（迅速达到治疗血浓）.骨架型包衣阻滞材料增稠剂阻滞材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCN

8、a、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂 缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强调操作技巧来控制。第26页/共81页第二十七页，共82页。第27页/共81页第二十八页，共82页。第28页/共81页第二十九页，共82页。第29页/共81页第三十页，共82页。第30页/共81页第三十一页，共82页。第31页/共81页第三十二页，共82页。第32页/共81页第三十三页，共82页。第33页/共81页第三十四页，共82页。第34页/共81页第三十五页，共82页。第

9、35页/共81页第三十六页，共82页。第36页/共81页第三十七页，共82页。第37页/共81页第三十八页，共82页。第38页/共81页第三十九页，共82页。第39页/共81页第四十页，共82页。第40页/共81页第四十一页，共82页。第41页/共81页第四十二页，共82页。第42页/共81页第四十三页，共82页。第43页/共81页第四十四页，共82页。第44页/共81页第四十五页，共82页。第45页/共81页第四十六页，共82页。第46页/共81页第四十七页，共82页。第47页/共81页第四十八页，共82页。第48页/共81页第四十九页，共82页。第49页/共81页第五十页，共82页。第50

10、页/共81页第五十一页，共82页。第51页/共81页第五十二页，共82页。第52页/共81页第五十三页，共82页。取样点分析方法测定条件测定介质测定仪器释放介质通常采用磷酸盐缓冲液或稀的盐酸溶液，对于难溶性药物可加入少量表面活性剂，如0.2%十二烷基硫酸钠，0.1%吐温80等。采用EC水分散体作为缓释材料，通常不受PH值、缓冲液离子强度的影响。但是不同机理设计的缓、控释制剂，有时对上述因素比较敏感而影响释放速率。Add Your Text是否突释释药特性释药是否完全 数学模型拟合： 零级方程 一级方程 Higuchi方程第53页/共81页第五十四页，共82页。第54页/共81页第五十五页，共8

11、2页。第55页/共81页第五十六页，共82页。第56页/共81页第五十七页，共82页。第57页/共81页第五十八页，共82页。第58页/共81页第五十九页，共82页。第59页/共81页第六十页，共82页。第60页/共81页第六十一页，共82页。第61页/共81页第六十二页，共82页。第62页/共81页第六十三页，共82页。第63页/共81页第六十四页，共82页。第64页/共81页第六十五页，共82页。vA类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是(hu sh)用卷积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。vB类相关

12、: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按卷积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。vC类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。 第65页/共81页第六十六页，共82页。第66页/共81页第六十七页，共82页。第67页/共81页第六十八页，共82页。第68页/共81页第六十九页，共82页。第69页/共81页第七十页，共82页。第70页/共81页第七十一页，共82页。丸芯空心(kng xn)胶囊环境(hunjng)处方工艺药物缓控释胶囊稳定性释放度测定转速50rpm的品种而言空胶囊的粘度增大，其对应的胶囊溶出度呈下降趋势胶囊的释放度与空胶囊的冻力强度与粘度的比值(R)趋势一致冻力较高的明胶，生产的空心胶囊物理稳定性也较高，鉴于无充分依据确定对此产品稳定性的影响，以稳定性试验结果作为验证依据。* 粒径大小* 圆整性* 均一性* 包衣膜* 温度* 湿度合适的贮存条件包衣* 包衣材料选择* 药物与辅料的相容性* 工艺参数控制* 工艺变更* 剂量* 理化性质：溶解度 粒度 多晶型等第71页/共81页第七十二页，共82页。第72页/共81页第七十三页，共82页。第73页/共81页第七十四页，共82页。第74页/共81页第七十五页，共82页。第75页/共