米力农ICU苏学习教案

1、会计学1米力农米力农ICU苏苏第一页，共62页。单硝酸异山梨酯米力农盐酸替罗非班鲁南欣康鲁南力康鲁南恒康 2003 2004荣获(rn hu)国家科技进步二等奖2010国家火炬计划项目(xingm)第1页/共62页第二页，共62页。. . 洋地黄毒甙类：地高辛、西地兰洋地黄毒甙类：地高辛、西地兰. . 非洋地黄毒甙类非洋地黄毒甙类 儿茶酚胺类儿茶酚胺类 ： 肾上腺素肾上腺素. .去甲去甲(q ji)(q ji)肾上肾上 腺素腺素. . 异丙肾异丙肾 上腺素上腺素. . 多巴酚丁胺、多巴胺多巴酚丁胺、多巴胺. . 磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂： 氨茶碱氨茶碱 氨力农氨力农 米力农米力农 钙

2、增敏剂钙增敏剂 ： 左西孟旦左西孟旦第2页/共62页第三页，共62页。米力农药理作用机制米力农药理作用机制1 1相关指南及临床研究相关指南及临床研究2 2用法用量及注意事项用法用量及注意事项3 3临床优势小结临床优势小结4 4主要(zhyo)内容第3页/共62页第四页，共62页。 商品商品(shngpn)(shngpn)名：鲁南名：鲁南力康力康 通用名：米力农注射液通用名：米力农注射液 规规 格：格：5ml5ml：5mg5mg鲁南力康：米力农SFDASFDA最早批准最早批准(p zhn)(p zhn)国家二类新药国家二类新药国内独家生产专利保护国内独家生产专利保护荣获国家科技进步二等奖荣获国家

3、科技进步二等奖国家医保乙类国家医保乙类第4页/共62页第五页，共62页。极少；氨力极少；氨力农：农：15%15%血血小板小板，胃，胃肠道反应肠道反应(fnyng)(fnyng)、肝功能损害肝功能损害症状症状非甙类非甙类, ,非儿茶非儿茶酚胺类的正酚胺类的正性肌力药性肌力药氨力农米力农第5页/共62页第六页，共62页。2000200019871987p最早由美国最早由美国SterlingSterling公司研制开发公司研制开发p首次在美国上市首次在美国上市p法国赛诺非法国赛诺非- -圣德拉堡公司米力农圣德拉堡公司米力农销售额达销售额达1.81.8亿欧元（约亿欧元（约1818亿人民亿人民币）币）p

4、目前在美国等发达国家，静脉目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛用于改善注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能心力衰竭病人的心脏功能第6页/共62页第七页，共62页。cAMP cAMP 通过以下途径调节蛋白激酶被激活通过以下途径调节蛋白激酶被激活u肌膜慢钙通道肌膜慢钙通道(L(L型钙通道型钙通道) )的磷酸化的磷酸化, ,促进促进CaCa2+2+跨膜内流增加跨膜内流增加; ;使细胞膜电使细胞膜电压依赖性压依赖性CaCa2+2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加. .u收缩蛋白的磷酸化收缩蛋白的磷酸化, ,特别是肌钙蛋白特别是

5、肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化和肌球蛋白的磷酸化, ,使使肌纤维收肌纤维收缩加强缩加强, ,收缩功能改善收缩功能改善u肌浆网肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活有关蛋白质的磷酸化激活CaCa2+2+-ATP-ATP酶酶, ,使使肌浆网摄取和释放肌浆网摄取和释放CaCa2+2+增加增加, ,心肌舒张速度提高心肌舒张速度提高, ,舒张间期缩短舒张间期缩短, ,舒张功能改善舒张功能改善选择性选择性 PDE PDE 抑制剂抑制剂 cAMP cAMP 心肌心肌 第7页/共62页第八页，共62页。N=17， (NYHA class III or IV)Circulation 70, No. 6, 1030-1037,

6、 1984.第8页/共62页第九页，共62页。 激活激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶, ,使膜使膜CaCa2+2+泵激活泵激活, ,从而使细胞内从而使细胞内CaCa2+2+减少减少; ;激活膜上激活膜上Na-K-ATPNa-K-ATP酶酶, ,通过通过NaNa+ +- Ca- Ca2+2+交换使细胞内交换使细胞内CaCa2+2+浓度降低浓度降低. . Ca Ca2+2+通道关闭，通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋 白的偶联白的偶联使使平滑肌松弛，血管扩张平滑肌松弛，血管扩张 、支气管扩张、氧和指数改善支气管

7、扩张、氧和指数改善。外周小动脉扩张外周小动脉扩张, ,使左心室后负荷减少使左心室后负荷减少; ;肺动脉扩张肺动脉扩张, ,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。外周容量血管扩张外周容量血管扩张, ,回心血量减少回心血量减少, ,心脏前负荷降低心脏前负荷降低, ,右心功能有益影响更大。右心功能有益影响更大。cAMPcAMP 血管血管平滑肌，平滑肌，支气管支气管平滑肌平滑肌第9页/共62页第十页，共62页。米力农可显著米力农可显著(xinzh)(xinzh)提高患者心指数提高患者心指数同类同类(tngli)(tngli)药物中最强的内乳动脉药物中最强的内乳动脉(IMA)(

8、IMA)扩张剂扩张剂Jerrold H. Levy, MD, James M. Bailey, et al. Intravenous Milrinone in Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg 2002;73:32530第10页/共62页第十一页，共62页。硝酸甘油nitroglycerin 米力农milrinone 脑钠素BNP 奥普力农olprinone 氯维地平clevidipine 去甲肾上腺素isoproterenolC. PIAMSOMBOON, K. A. TANAKA, F. SZLAM, T.et al. Comparison of relax

9、ation responses to multiple vasodilators in TxA2-analog and endothelin-1-precontracted pulmonary arteries. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 714721第11页/共62页第十二页，共62页。奥普力农olprinone 前列腺素E1 PGE1 米力农 milrinone 硝酸甘油 nitroglycerin 吲哚(yn du)美辛indomethacin 氯维地平clevidipine 脑钠素BNP 精氨酸 L-arginine 异丙肾上腺素isoprot

10、erenol.第12页/共62页第十三页，共62页。利尿和保护肾功能作用利尿和保护肾功能作用 通过扩张肾脏入球小动脉通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率增加肾小球滤过率, ,增强利尿作用；增强利尿作用； 通过通过增强心功能增强心功能, ,增加肾脏有效循环血量增加肾脏有效循环血量, ,增强利尿作用增强利尿作用; ; 抑制了肾素抑制了肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统活性醛固酮系统活性, ,达到利尿作用。达到利尿作用。对神经内分泌的影响对神经内分泌的影响 抑制了肾素抑制了肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统活性醛固酮系统活性 减少减少TNF-TNF-，IL-6IL-6等炎症

11、因子和改善等炎症因子和改善aFasaFas、sFas:sFas-LsFas:sFas-L比比率等细胞凋亡因子率等细胞凋亡因子, ,使使HFHF的病理生理改变向良性循环转化的病理生理改变向良性循环转化。利尿和保护肾功能、改善神经内分泌利尿和保护肾功能、改善神经内分泌中国(zhn u)循环杂志.1993,8(3):193Circ Heart Fail. 2008 May;1(1):25-33.Journal of Translational Medicine 2009, 7:67第13页/共62页第十四页，共62页。重度心衰（重度心衰（EF:16%EF:16%，CI:1.81L/min/m2CI:

12、1.81L/min/m2）n=10; n=10; 米力农：米力农：0.25 0.25 0.5 0.5 g/kg/min civ 24 h. g/kg/min civ 24 h. 检测米力农用药前后的细胞凋亡检测米力农用药前后的细胞凋亡(dio wn)(dio wn)因子因子和炎症因子的改变。和炎症因子的改变。第14页/共62页第十五页，共62页。脑钠素水平脑钠素水平(shupng)(shupng)下降下降55%55%肌红蛋白无明显肌红蛋白无明显(mngxin)(mngxin)影响影响肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(ynz)(ynz)下降下降53%53%白介素白介素6 6下降下降56%56%Short

13、 term effects o milrinone on biomarkers of necrosis,apoptosis,and inflammation in patients with severe heart failure. Journal of Translational Medicine 2009, 7:67第15页/共62页第十六页，共62页。细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制(yzh)(yzh)因子提高因子提高18%18%细胞细胞(xbo)(xbo)凋亡因子下降凋亡因子下降20%20%可溶性可溶性FasFas配体提高配体提高(t go)45% (t go)45% 该试验首次证实了短期应

14、用米力农不会促进心肌坏该试验首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡因子，促进心肌细胞向好的方面发展。因子，促进心肌细胞向好的方面发展。第16页/共62页第十七页，共62页。Anesth Analg 1998,86:283-9.第17页/共62页第十八页，共62页。第18页/共62页第十九页，共62页。-50%-50%-40%-40%-30%-30%-20%-20%-10%-10%0%0%10%10%20%20%体循环阻力（体循环阻力（SVR)SVR)平均肺动脉压平均肺动脉压肺毛细血管楔压肺毛细血管楔压平均动

15、脉压（平均动脉压（MAP)MAP)心率（心率（HR)HR)米力农治疗后客观指标改善情况米力农治疗后客观指标改善情况临床症状临床症状(zhngzhung)(zhngzhung)改善，运动耐量改善，运动耐量，总效应相当于多，总效应相当于多巴胺巴胺+ +硝普钠硝普钠20-30%10-20%10-40%0-10%0-10%第19页/共62页第二十页，共62页。 既增强心脏收缩又加强舒张功能，提高舒张期心室顺应性既增强心脏收缩又加强舒张功能，提高舒张期心室顺应性1 1强心但不增加心肌耗氧量强心但不增加心肌耗氧量2 2降低肺循环阻力和外周血管阻力，更好的非选择性降低肺循环阻力和外周血管阻力，更好的非选择性

16、3 3利尿、短期应用改善心衰患者的神经内分泌功能利尿、短期应用改善心衰患者的神经内分泌功能4 4起效迅速可靠、安全性好、儿童也具有良好耐受性起效迅速可靠、安全性好、儿童也具有良好耐受性5 5第20页/共62页第二十一页，共62页。第21页/共62页第二十二页，共62页。米力农适应症（二）第22页/共62页第二十三页，共62页。植患者心功能植患者心功能u心脏术后的心脏抑制心脏术后的心脏抑制第23页/共62页第二十四页，共62页。ESC急性心衰指南AHA/ACC、ESC慢性心衰指南中国慢性心衰指南200520052007正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用(a

17、类)PROMICE TEST: 、级重度心衰，平均每日口服40mg，平均6个月 急性失代偿心衰，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物 对最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药(a 类 C级)能够改善预后的药物:ACEI 、 受体阻滞剂、ARB能够改善症状的药物:利尿剂、地高辛、儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类、硝普钠、二氢吡啶类钙拮抗剂第24页/共62页第二十五页，共62页。2002 2007年，多巴酚丁胺VS米力农:年龄(ninlng)(63

18、y VS 54y);男性(86% VS 79%);安装除颤器(57% VS 74%) 米力农(n=54)多巴酚丁胺(n=54)Mean dose 5.42.5g/kg/minMean dose 0.40.2g/kg/min参考文献：参考文献：Eiran Z. Gorodeski, Eric C. Chu, Jennifer R. Reese, et al. Prognosis on Chronic Dobutamine or Milrinone Infusionsfor Stage D Heart Failure.Circulation Heart Fail (AHA).2009,2:320-

19、324.第25页/共62页第二十六页，共62页。校正后两组无统计学差异(chy)(危害比HR,0.99;95% CI, 0.5 to 1.97; P=0.98) 结论：本文研究结论：本文研究(ynji)(ynji)缺陷为回顾性研究缺陷为回顾性研究(ynji)(ynji)，没有将患者生活质量列为考，没有将患者生活质量列为考察因素且缺乏死亡原因数据。总之，米力农与多巴酚丁胺在察因素且缺乏死亡原因数据。总之，米力农与多巴酚丁胺在D D期心衰患者治疗期心衰患者治疗过程中死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择过程中死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择。未

20、校正前多巴酚丁胺死亡率高于米力农(危害比HR,1.63;95% CI, 1.06 to 2.52; P0.03)第26页/共62页第二十七页，共62页。2009ACC/AHA2009ACC/AHA成人心衰指南成人心衰指南 对于对于存在重度心脏收缩功能不全、低血压及低心输出量的患者存在重度心脏收缩功能不全、低血压及低心输出量的患者无论有无充血性表现，可静脉使用正性肌力药物无论有无充血性表现，可静脉使用正性肌力药物（如多巴（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农），以维持体循环灌注，保持终末器胺、多巴酚丁胺或米力农），以维持体循环灌注，保持终末器官的功能。（官的功能。（ b b 类类 ，证据水平：，证据水平

21、：CC） 多巴酚丁胺需要多巴酚丁胺需要 - -受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。要。因此，对业已接受因此，对业已接受 - -受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。20102010中国急性心衰指南中国急性心衰指南 正在应用正在应用 受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺 米力农适用于低心排综合症，特别适用于血压较低和血管扩张米力农适用于低心排综合症，特别适用于血压较低和血管扩张

22、剂、利尿剂反应不佳的患者。但应注意监测血压和心律。剂、利尿剂反应不佳的患者。但应注意监测血压和心律。心衰指南米力农的用药(yn yo)时机第27页/共62页第二十八页，共62页。米力农多巴胺对长期使用卡维地洛心衰患者的影响多巴酚丁胺多巴酚丁胺1520 g/kg/min1520 g/kg/min才表现出明显的血流动力学效应，两种药物不同的血流动力学影响证明才表现出明显的血流动力学效应，两种药物不同的血流动力学影响证明(zhngmng)(zhngmng)对长期采用对长期采用 受体阻滞剂的患者采用米力农治疗的优效性受体阻滞剂的患者采用米力农治疗的优效性文献文献(wnxin)：Milrinone ve

23、rsus dobutamine in heart failure subjects treated chronically with carvedilolInternational Journal of Cardiology 81 (2001) 141149第28页/共62页第二十九页，共62页。Douglas L Jennings , Melissa L Thompson. The Annals of Pharmacotherapy. 2009 November, Volume 431.提高患者的耐受性，约88% 92%的患者可以耐受二者联合用药(yn yo)。2.合用受体阻滞剂有利于米力农

24、的撤药。第29页/共62页第三十页，共62页。Texas Heart Institute Journal,2003,30(2):109-1135151例患者对例患者对 受体受体阻滞剂耐受阻滞剂耐受(nai (nai shu)shu)，长期随访，长期随访证实联用后可明证实联用后可明显提高生存。显提高生存。第30页/共62页第三十一页，共62页。患者使用米力农后心输出量增加至少20%，51例患者成功引入-blocker，心功能级别由IV提升到-(Fig1);住院天数由450d降低至380d (6月内,降低幅度15.6%，Fig2)第31页/共62页第三十二页，共62页。1)米力农与 受体阻滞剂联合

25、治疗心衰取得良好的疗效（即使在 受体阻滞剂不断增加剂量的同时）； 2)在增加 受体阻滞剂用量的同时成功的停用米力农；3)患者的功能状态得到明显的改善；4)与联合治疗相关的死亡十分少见。结论2009 ACCF/AHA成人心力衰竭诊疗指南更新受体阻滞剂的应用应在成功停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物后进行，从小剂量开始(kish)，逐渐加量。Texas Heart Institute Journal,2003,30(2):109-113第32页/共62页第三十三页，共62页。文献文献(wnxin)：Timothy M. Hoffman, Gil Wernovsky, Andrew M. At

26、z, Thomas J. Kulik, David P.Circulation the journal of American Heart Association.2003;107;996-1002第33页/共62页第三十四页，共62页。低剂量组：低剂量组：25g/kg bolus over 25g/kg bolus over 60 min60 min， 0.25g/kg /min infusion 0.25g/kg /min infusion for 35 hours; for 35 hours; 高剂量组：高剂量组：75g/kg bolus over75g/kg bolus over 60

27、 min 60 min，0.75g/kg/min infusion 0.75g/kg/min infusion for 35 hours; for 35 hours; 安慰剂组安慰剂组患儿术后患儿术后90min90min内按内按1:1:11:1:1比例随比例随机分配到机分配到ICUICU病病房内，分为房内，分为3 3组组第34页/共62页第三十五页，共62页。术后术后36h36h内，没有患儿在治疗内，没有患儿在治疗(zhlio)(zhlio)中死亡。米力农高剂中死亡。米力农高剂量组在降低低心排风险发生率方面优于低剂量组与安慰剂组量组在降低低心排风险发生率方面优于低剂量组与安慰剂组。具有统计学差

28、异。具有统计学差异。术后术后3030天的无事件生存期统计结果依然是米力农高剂量组最好天的无事件生存期统计结果依然是米力农高剂量组最好(zu ho)(zu ho)，与安慰剂组相比，有统计学差异。危害比下降了，与安慰剂组相比，有统计学差异。危害比下降了48%48%48%第35页/共62页第三十六页，共62页。36小时(xiosh)内的收缩压变化第36页/共62页第三十七页，共62页。文献文献(wnxin)：Timothy M. Hoffman, Gil Wernovsky, Andrew M. Atz, Thomas J. Kulik, David P.Circulation the journa

29、l of American Heart Association.2003;107;996-1002第37页/共62页第三十八页，共62页。Adv Ther (2009) 26(4):462-468肺动脉高压患者肺动脉高压患者,n=48,n=48；随机分为两组；随机分为两组治疗组：雾化治疗组：雾化(w hu)(w hu)吸入米力农：吸入米力农：1mg/mL1mg/mL；6mL/h6mL/h；持续；持续4h.4h.对照组：静滴米力农：负荷量对照组：静滴米力农：负荷量50g/kg50g/kg；0.5 g/kg/min0.5 g/kg/min，civciv，4h4h。观察血流动力学的变化观察血流动力学

30、的变化第38页/共62页第三十九页，共62页。（mmHg）（dyns/cm3）MAP MPAPSVR PVR：与基线：与基线(jxin)(jxin)相比，相比，P0.05, P0.05, ：与对照组相比，：与对照组相比，P0.05P0.05停药停药停药停药第39页/共62页第四十页，共62页。氧合指数氧合指数(zhsh)PaO2/FiO2(zhsh)PaO2/FiO2肺内血流量肺内血流量Q QS S/Q/QT T(%)(%)：与基线：与基线(jxin)(jxin)相比，相比，P0.05, P0.05, ：与对照组相比，：与对照组相比，P0.05P0.05停药停药第40页/共62页第四十一页，共

31、62页。Adv Ther (2009) 26(4):462-468结论：雾化吸入米力农的主要优势就是对肺血管的选择性，结论：雾化吸入米力农的主要优势就是对肺血管的选择性，从而从而(cng r)(cng r)避免一些全身不良反应。避免一些全身不良反应。第41页/共62页第四十二页，共62页。中国新药(xn yo)杂志2007年第l6卷第2l期Transplantation Proceedings, 40, 33353338 (2008)Intensive Care Med (2009) 35:171178第42页/共62页第四十三页，共62页。 河南省卫生厅下发通知，要求立即将三种手足口病重症救

32、治必需的药品：静脉河南省卫生厅下发通知，要求立即将三种手足口病重症救治必需的药品：静脉注射用人免疫球蛋白、米力农、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大注射用人免疫球蛋白、米力农、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大程度程度(chngd)(chngd)上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。 东方今报东方今报20102010年年5 5月月5 5日报道日报道第43页/共62页第四十四页，共62页。中国台湾，年龄中国台湾，年龄(ninlng)5(ninlng)5岁以下；岁以下；n=24.n=24.米力农用量：米力农用量：0.350.55 g/kg/mi

33、n civ 72 hr0.350.55 g/kg/min civ 72 hr患者患者(hunzh)(hunzh)基本情况基本情况Pediatr Pulmonol. 2005; 39:219223.第44页/共62页第四十五页，共62页。白介素白介素13(pg/ml)N死亡率心率（次/min）氧饱和度（%）WBC(/mm3)米力农组对照组Pediatr Pulmonol. 2005; 39:219223.与对照组相比，米力农组的死亡率、心率、WBC和IL-13出现(chxin)了显著的下降（P10min),继以0.250.5g/kg/min静脉滴注第48页/共62页第四十九页，共62页。心衰指南

34、米力农应用(yngyng)更新第49页/共62页第五十页，共62页。负荷剂量(jling)：50g/kg，维持剂量(jling)：0.5 g/kg/min至血药浓度100ng/m在患者体内维持了稳定的血药浓度。第50页/共62页第五十一页，共62页。负荷量一般用半支米力农（2.5mg），NS或GS稀释至10cc，静脉推注10min以上；维持(wich)剂量再用0.9%NS或5%GS稀释至50 ml，以0.5ug/kg/min维持(wich)静滴24h；疗程5-14天，或直至心衰急性症状和血流动力学指标明显改善为止（具体用量见下表）。在微量泵中的使用(shyng)第51页/共62页第五十二页，共62页。 患者体重（kg）0.5gkg-1min（ml/h）维持滴注速率 24 h 总剂量（支）302.14402.15502.17602.19702.110体重70kg，体重每增加10公斤，24h总用量增加两支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量为1.13mg/kg。第52页/共62页第五十三页，共62页。L Baruch，etal，Am Heart J， 2001 Feb ;141 (2):266-273第53