核苷酸重复序列扩增与脆性X综合征相关性研究进展

1、核苷酸重复序列扩增与脆性X综合征相关性研究进展核苷酸重复序列扩增与脆性X综合征相关性研究进展摘要：脆性X综合征（FraX）为遗传性智力低下综合征。发病机制为X染色体上FMR1基因三核苷酸重复序列(CGG)n动态突变引起。三核苷酸重复序列扩增是三核苷酸重复序列的拷贝数在世代传递中逐渐增加的一种基因动态突变。引起脆性X综合征的三联体重复位于 5' untranslated region (UTR)。携带前突变的母亲在传递给子代时，(CGG)n大多扩展为全突变，子代发病机会增加。关键词：脆性X综合征；三核苷酸重复序列扩增脆性X综合征（Fragile X syndrome,FraX）

2、是一大类仅次于21三体综合征与智力发育低下有关的人类遗传病。表现为患者的细胞在缺乏胸腺密啶或叶酸的环境中培养时，往往会出现X-染色体在“缢沟”处发生断裂。脆性部位位于X染色体长臂2区7。三核苷酸重复是指三个不同的碱基为一个单位重复排列而形成的DNA序列。其中，CAGCTG、GAATTC、CGGCCG等三核苷酸重复序列序列与二十种以上的神经-肌肉系统退行性疾病的发病有关。三核苷酸重复相关的人类疾病表现为非孟德尔遗传特征，是一种动态突变。一、FMR1基因：CGG重复序列扩增(CGG)n具有高度多态性，根据重复序列的稳定性及其与FraX发生的关系可分为3种情况：（1）正常人约为30拷贝，（2）正常男

3、性传递者和女性携带者增多到150500bp，称为小插入，相邻的CpG 岛未被甲基化，这种前突变无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，（3）以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到10003000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。扩增机制：可能与DNA在不连续复制过程中，冈崎片段沿后随链不连续合成时，CGG重复序列形成的二级结构抑制冈崎片段与核算内切酶的结合有关；并且，当一个冈崎片段完全出现在三联重复区域之内时，较容易发生扩增。CGG重复序列折叠(CG形成三个氢键

4、)形成稳定的发夹结构，与碱基切除修复和链置换有关，使得扩增的重复序列能稳定存在于细胞中，因此尽管复制后形成前导链并未形成重复序列的扩增，但扩增后形成更稳定的发夹结构能使得重复序列的扩增稳定的传递下去。另，姊妹染色单体的不等交换亦是导致发生动态突变的细胞分子生物学机制。二、致病机制C（CGG）的甲基化二级结构中错配的C碱基是甲基化的模版。在前突变患者中，甲基化率和基因转录水平与CGG重复拷贝数密切相关。启动子的甲基化引起转录障碍。机制不明。发夹结构可以影响DNA和组蛋白组装成核小体（nucleosome），因此在X染色体的末端会出现“缢沟”。 在DNA的复制和转录过程中，这种结构通常会造成DNA

5、聚合酶和RNA转录酶不能跨过这样的障碍，从而阻止DNA复制和DNA的转录。FMR1基因5' 端（CGG） n 三核苷酸重复序列异常扩增及其相邻部位 CpG 岛异常甲基化，使 FMR1 基因转录及翻译终止，导致编码产物 FMRP 即脆性 X 智力低下蛋白减少或缺失（FMRP二号KH结合域的I304N的一个错义突变），FMRP 缺乏和减少可能导致 mGluR 激发的 mRNA 翻译增多，参与神经系统发育的蛋白过度表达，FMRP与mGlu-R都与树突棘形态密切相关，FMRP表达受限而致突触形成能力受损，神经元树突棘发育不完整，海马区代谢性谷氨酸受体所触发的 LTD 延长，不成熟的树突棘导致突

6、触功能障碍被认为是脑功能异常的基础 。三、研究前景 随着对动态突变的了解的深入，和人类基因组图谱绘制的完成以及功能基因组计划的全面展开，已经能够对如脆性X综合征的遗传病进行较为准确的预测。而随着基因治疗技术的进一步发展和遗传病发病机制进一步了解，人类将会有效控制遗传病的发展。四、总结DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增可引起多种疾病，如Huntingdon舞蹈病、脊髓肌萎缩以及脆性X综合征。患脆性X综合征患者则为存在(CGG)n重复拷贝数的增加（异常范围200-4000），而这种扩增的重复序列影响到正常蛋白FMRP合成，突触蛋白异常，神经元树突棘发育不成熟而引起脑功能异常表现出一系列智力低下、发育畸形等症状。产前诊断母亲是否为前突变者是预防该病重要举措。参考文献【1】 吴优， 谭信 动态突变的产生、致病作用及主要相关疾病【2】 TAO Yu-bin , XU Qi T rinucleotide repeat expansion and psychiatric disorders【3】 段然慧Diseases of unstable repeat expansion Common mechanisms and principles【4】 毛利冰 陈胜强 关于 mGluR 在脆性 X 综合征发病机制中的研究新进展【5】 R