原发中枢淋巴瘤治疗策略.

1、原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略海军总医院神经外科王亚明流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类是一类罕见罕见的的侵袭侵袭性性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤占所有结外淋巴瘤 46% 占所有原发占所有原发CNS肿瘤的约肿瘤的约3% 年化发病率年化发病率 0.47 / 100,000人人 中位相对生存中位相对生存(RS)期期14个月个月Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30; NCCN Guideline for Central N

2、ervous System Cancers, version 1.2013;Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8; OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.病灶分布部位%大脑半球 38%丘脑/基底节区16%胼胝体14%脑室旁12%小脑9% lPCNSL除易累及脑实质外，约有20%的病人有眼部的受累。lPCNSL易侵袭室管膜下的组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜。l约有16%的病人有脑脊膜的受累。l单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现的病人在PCNSL中所占的比

3、例不足5%。病理类型病理类型%DLBCL90-95%Burkitt5%边缘带3%T细胞2-3%临床表现由于由于PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状种临床症状 局灶性缺损局灶性缺损(70%) 神经精神性症状神经精神性症状(43%) 高颅内压高颅内压(33%) 癫痫癫痫(14%) 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30IESLG预后指数国际结外淋巴瘤研究组国际结外淋巴瘤研究组

4、(IESLG)对对378名免疫系统正常的名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析患者进行回顾性分析5个独立不良预后因子：个独立不良预后因子： 年龄年龄 60岁岁 ECOG体能评分体能评分(PS)24 血清血清LDH水平高于正常值水平高于正常值 CSF蛋白水平高于正常值蛋白水平高于正常值 深部脑区深部脑区*受累受累Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72* 深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和/或小脑IESLG预后指数国际结外淋巴瘤研究组国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)对对378名免疫系统正常的名免疫系统正常的PCNSL患者进行

5、回顾性分析患者进行回顾性分析5个独立不良预后因子个独立不良预后因子3个风险等级个风险等级 低危组低危组01 个不良预后因素个不良预后因素 中危组中危组 23 个不良预后因素个不良预后因素 高危组高危组 45 个不良预后因素个不良预后因素Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72仅包括所有仅包括所有5项指标数据完整的患者项指标数据完整的患者生存率（生存率（%）1008060402000-1 (n=21)2-3 (n=39)4-5 (n=15)P=0.00040122436时间（月）时间（月）治疗原则l手术不主张l单独放疗无优势l化疗后联合放疗，优

6、于单独放疗l化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议。治疗l手术切除病灶尽量避免，只用于活检 立体定位活检立体定位活检 常规开颅手术常规开颅手术 手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间状的恶化，推迟化疗开始时间 l组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。l化疗联合放疗优于单纯放疗。 1990s前，多采用单纯放疗，但平均生存前，多采用单纯放疗，但平均生存12-16个月。个月。l多项前

7、瞻性研究证实，放疗前给予适当的化疗可使完全缓解率达到30-87%，5年OS可达30-50%。 化疗l因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：l药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对几乎对PCNSL无效无效l药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如如MTX、-AraCl药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度 如类固醇激素如类固醇激素MTX最常应用l常规剂量的MTX透过血脑屏障进入中枢神经

8、系统的能力较差。因此为达到脑实质及脑脊液中的有效浓度，MTX的给药剂量和输入速度都十分重要。l病人接受小于3g/m2剂量的MTX不可保证达到脑脊液中杀灭细胞的浓度（1mol/L）。但如果为3小时内快速静滴3g/m2的MTX，可持续达到到脑脊液中杀灭细胞的浓度。 l使用更大剂量的MTX（3g/m2）需对病人进行严格的监护，对于老年患者和肾功能不全的患者以上是不适用的。l3.5g/m2剂量的MTX的有效性和耐受性均较好，目前可作为治疗PCNSL既保证有效性，又兼顾安全性的常规方案。一线治疗：大剂量MTX为基础的联合化疗入组人数入组人数治疗方案治疗方案MTX剂量剂量ORR(%)CRR(%)2年年OS

9、(%)5年年OS(%)神经毒性神经毒性(%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/21d83565041NR30MNOR3.5g/m2/14d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d6849553432大剂量大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（显示出较高的缓解率（68-94%），），5年年OS达到达到34-56%Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):

10、510-22. IELSG研究：大剂量MTX联合大剂量Ara-C的疗效优于大剂量MTX单药初治初治PCNSL患者患者(n=79)18-75岁岁ECOG 3MTX 3.5g/m2,d1,q3w(n=40)MTX 3.5g/m2,d1+Ara-C 2g/m2,d2-3,q3w(n=39)随随 机机 分分 组组主要研究终点：化疗后完全缓解率主要研究终点：化疗后完全缓解率次要研究终点：次要研究终点：3年无失败生存率年无失败生存率Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.IELSG研究：缓解率和生存率P=0.006MTX(n=40)MTX+Ara-C(n=

11、39)P3年年FFS(%)21380.013年年OS(%)32460.07在大剂量在大剂量MTX基础上加用大剂量基础上加用大剂量Ara-C改善了改善了PCNSL患者的结局患者的结局Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.放疗lPCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。l对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。l放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。 化疗后序贯l大剂量MTX

12、化疗后序贯WBRT可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。l有两项研究证实，化疗后CR病人采用23-30Gy剂量的WBRT与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好全颅放疗在PCNSL一线治疗中的地位：G-PCNSL-SG-1研究设计初治初治PCNSL患者患者(n=551)中位年龄中位年龄63岁岁一线大剂量一线大剂量MTX为基础为基础的化疗的化疗+WBRT(n=273)一线大剂量一线大剂量MTX为基础为基础的化疗不加的化疗不加WBRT(n=278)随随 机机 分分 组组WBRT巩固巩固WBRT挽救挽救等待观察等待观察大剂量大剂量Ara-CCR非非CRCR非非CR主要研究终点：总

13、生存主要研究终点：总生存Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS一线化疗一线化疗+WBRT一线化疗不加一线化疗不加WBRTP患者人数患者人数中位时间中位时间（月）（月）患者人数患者人数中位时间中位时间（月）（月）全体患者全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得获得CR患者患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得未获得CR患者患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60

14、.10一线化疗基础上加用一线化疗基础上加用WBRT并未显示并未显示OS的改善的改善尽管尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.自体移植l早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。lHDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案 年轻病人获益年轻病人获益 移植前的治疗更重要移植前的治疗更重要 预处理方案：含预处理

15、方案：含thiotepa优于优于BEAM? 一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份）研究作者（年份）入组人数入组人数化疗方案化疗方案（诱导（诱导强化）强化）移植前处理方移植前处理方案案结局结局神经毒性神经毒性(%)TRM(%)Brevet (2005)6MBVPIFO+Ara-CBEAM2年年OS: 40%330Colombat(2006)25MBVPIFO+Ara-CBEAM4年年OS: 64%84Abrey(2003)28HDMTXAra-CBEAM2年年OS: 55%04Montemurro(2007)23HDMTX-Bu/TT2年年OS: 48%3913Cheng(2003)7H

16、DMTXAra-CBu/TT/Cy3年年OS: 50%014Illerhaus(2006)30HDMTXAra-C+TTBCNU/TT5年年OS: 69%173Illerhaus(2008)13HDMTXAra-C+TTBCNU/TT3年年OS: 77%00自体干细胞移植用于自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实但仍需进一步研究证实Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 鞘内注射l克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研

17、究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。l鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。l实际工作中，鞘内注射有一定疗效。 新药一线治疗：替莫唑胺的疗效研究作者研究作者（年份）（年份）入组人数入组人数治疗方案治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSKurzwelly1(2010)17TEM单药单药475mo21moOmuro2(2007)23TEM+MTX558mo35moRubenstein3(2010)46TEM+MTX+R632.3yrs3年年OS: 67%替莫唑胺用于替莫唑胺用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的的一线治疗体现出良好的

18、疗效，并且是可耐受的TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1.Kurzwelly D, et al. J Neurooncol. 2010 May;97(3):389-92. 2.Omuro AM, et al. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11.3.Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 美罗华 在一定条件下可通过BBBLampson L, MAbs. 2011;3(2):153-60微型肿瘤微型肿瘤BBB完整完整抗体不能通过抗体不能通过肿瘤生长肿瘤生长BBB进一步开放进一步开放抗体通过并作用于肿瘤细胞抗体通过并作

19、用于肿瘤细胞早期肿瘤早期肿瘤BBB轻微干扰轻微干扰抗体不能通过抗体不能通过肿瘤类型肿瘤位置肿瘤大小血脑屏障状态Gd（蓝点） 离开血管?肿瘤可检测?抗体离开血管?抗体到达肿瘤?帮助打开BBB 为什么/为什么不？转移/原发血管外微小肿瘤仍然正常 不不不不是让抗体离开血管转移/原发血管外远处肿瘤生长较大破坏是是是是是是不不必要转移/原发血管外早期肿瘤生长轻度破坏是是不不是让抗体离开血管美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单中心观察研究回顾性单中心观察研究 CD20阳性阳性B细胞细胞PCNSL初治患者；初治患者； 治疗方案：治疗方案： 疗程设置：疗程设置：6疗程，每疗程疗程，每疗程14天；天； 化疗方

20、案：化疗方案： MTX 4 g/m2（4小时输注），每疗程第小时输注），每疗程第1天；天； IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗程第小时输注），每疗程第3、4、5天；天； 美罗华美罗华 ：375 mg/m2（2小时输注），前小时输注），前3疗程的第疗程的第0天天 地塞米松：地塞米松：3X8g，仅首疗程给药，共，仅首疗程给药，共10天；天；Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91美罗华在PCNSL一线中的地位l美罗华显著提高缓解率美罗华显著提高缓解率Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):

21、285-91缓解率缓解率(%)美罗华在PCNSL一线治疗中的地位Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91l总生存获益无统计学显著性总生存获益无统计学显著性时间（月）时间（月）生存率生存率 (%)1008060402000510152025303540对照组对照组美罗华组美罗华组一线治疗：美罗华的疗效研究作者研究作者（年份）（年份）入组人数入组人数治疗方案治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSChamberlain1(2010)40R+HD-MTX6021mo33.5moShah2(2007)30R-MPV772年年PFS: 57%35mo

22、Rubenstein3(2010)46R+MTX+TEM632.3yrs3年年OS: 67%美罗华用于美罗华用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，的一线治疗体现出良好的疗效，但尚需进一步随机对照研究证实但尚需进一步随机对照研究证实TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1.Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-7442.Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735.3.Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 北京协和医院的经验经

23、Ommaya 囊注射美罗华结合全身化疗N=35化疗 19/35 放疗+化疗 12/35放疗+化疗+PBSCT 1/35 放疗 2/35 未治 1例 OMMAYA囊放置 26/35可随访患者（24例）：中位OS 20M（1144M） 经经OMMAYA囊注射利妥昔单抗，囊注射利妥昔单抗，CR可达可达100%，但生存优势？，但生存优势？Multicenter phase I trial of intraventicular immunochemotherapy in recurrent CNS lymphomaN=14, 10-25mg/w 4w75% 获细胞学缓解获细胞学缓解43% 获获CSF和脑

24、实质缓解和脑实质缓解Blood 2013,121:745-751一线大剂量MTX治疗失败后的挽救治疗治疗方案治疗方案研究性质研究性质患者人数患者人数CRPRPFS(月月)OS(月月)1年年OS(%)VP-16+IFO+Ara-C回顾性回顾性163704.56.041卡铂卡铂VP16CTXRT回顾性回顾性3724113.06.825MTX回顾性回顾性227319262670TEM+R回顾性回顾性1540132.210.558Topotecan 前瞻性前瞻性2719142.08.439TEM前瞻性前瞻性362562.84.031Rituximab前瞻性前瞻性911223.7NRNR放疗放疗回顾性回

25、顾性2737379.710.949放疗放疗回顾性回顾性2060NR-19.0-MTX再治疗也体现出积极的结果，但数据量较少，需要进一步研究证实再治疗也体现出积极的结果，但数据量较少，需要进一步研究证实放疗用于一线治疗未用放疗患者的挽救治疗效果更佳放疗用于一线治疗未用放疗患者的挽救治疗效果更佳Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 挽救治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者研究作者（年份）（年份）入组人数入组人数化疗方案化疗方案移植前处理移植前处理方案方案结局结局神经毒性神经毒性(%)TRM(%)Soussain1 (2001)22Ara-C+VP

26、16TT/Bu/Cy3年年OS: 64%324Soussain2 (2008)43Ara-C+VP16TT/Bu/Cy2年年OS: 45%57自体干细胞移植用于自体干细胞移植用于PCNSL的挽救治疗体现出一定疗效，的挽救治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实但仍需进一步研究证实1. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2001;19(3):742-749.2. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15):2512-2518.美罗华在PCNSL挽救治疗中的应用研究作者研究作者（年份）（年份）治疗方案治疗方案研究性质研究

27、性质患者人数患者人数CRPRPFS(月月)OS(月月)1年年OS(%)Enting RH1(2004)R+TEM回顾性回顾性1540132.210.558Batchelor TT2(2008)Rituximab前瞻性前瞻性911223.7NRNR美罗华用于美罗华用于PCNSL挽救治疗的疗效尚不明确，临床数据较少，仍有待进一步研挽救治疗的疗效尚不明确，临床数据较少，仍有待进一步研究究1.Enting RH, et al. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):901-3.2.Batchelor TT, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):a

28、bstr 2043. NCCN指南：PCNSL分层治疗策略 一线治疗NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013体能状态评估体能状态评估含大剂量含大剂量MTX的化疗方案，化疗的化疗方案，化疗完成后完成后 WBRT若若CSF或脊髓或脊髓MRI阳性，考虑鞘内化疗；阳性，考虑鞘内化疗；若眼检阳性，考虑眼球放疗或眼内化疗若眼检阳性，考虑眼球放疗或眼内化疗一线治疗一线治疗KPS = Karnofsky体能状态评分；WBRT = 全脑放疗体能状态较好体能状态较好KPS 40WBRT若眼检阳性，考虑眼球放疗若眼检阳性，考虑

29、眼球放疗若腰穿或脊髓若腰穿或脊髓MRI阳性，考虑鞘内化疗阳性，考虑鞘内化疗+脊髓脊髓局灶放疗局灶放疗或化疗或化疗或最佳支持治疗或最佳支持治疗体能状态较差体能状态较差经激素治疗后依然经激素治疗后依然KPS 40确诊确诊PCNSL* HIV阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗PCNSL分层治疗策略：二线NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013KPS = Karnofsky体能状态评分；WBRT = 全脑放疗疾病进展疾病进展考虑化疗考虑化疗(系统和系统和/或鞘内或鞘内)或再次放疗再次放疗或考虑考虑HDC-ASCT或姑息治疗姑息治疗/最佳支持治