第二章病因推断

1、病因及其推断病因及其推断预预防医学教研医学教研室第二章第二章Stanley B. Prusiner1942 prion1997年诺贝尔奖年诺贝尔奖Peyton Rous18791970 Barry J. Marshall 1951J. Robin Warren 1937幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌2005年年病因研究病因研究与与诺贝尔奖诺贝尔奖1966年，病毒与肿瘤年，病毒与肿瘤主要内容认识病因认识病因病因探讨的方法与步骤病因探讨的方法与步骤病因推断病因推断疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件 第一节第一节 认识病因认识病因鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土气气人人活的传染物活的

2、传染物Lilienfeld的病因定义的病因定义迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽病因概念的发展病因概念的发展 单一病因学说单一病因学说多病因学说多病因学说1919世纪半叶，显微镜的革命性的世纪半叶，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和开发，微生物学在欧洲开创和发展。发展。 路易斯路易斯. . 巴斯德巴斯德 （1822-18951822-1895） 罗伯特罗伯特. . 科赫（科赫（1843-19101843-1910） 巴斯德和科赫开创了微生物研究巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。的新纪元。一、一、 单病因观单病因观 巴斯德巴斯德路易斯路易斯 （1

3、8221895）到了到了1919世纪末期微生物学的出现及发展，一些科学家研究发现：世纪末期微生物学的出现及发展，一些科学家研究发现： 于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。这就是这就是“特异病因学说特异病因学说”，也称为单一病因学说。，也称为单一病因学说。 病原体万能时代！一种微生物是不是某病的病原，一种微生物是不是某病的病原， Koch Koch提出了提出了四个条件四个条件：从该病的每个病人都能发现的这个病从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物原微生物该病原微生物不仅能从病人分离出来，该病原微

4、生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品而且能培养出纯品用此纯品接种易感动物或人时用此纯品接种易感动物或人时, ,必能必能使该病重复出现使该病重复出现从感染的动物身上从感染的动物身上, ,能从新分离到该能从新分离到该病原菌微生物病原菌微生物 Robert Koch (1852-1885） 单病因观单病因观宿主宿主环境环境病因病因疾病的发生是疾病的发生是病因，宿病因，宿主主和和环境环境三要素互相作三要素互相作用的结果，三要素各占用的结果，三要素各占一角，三者通过互相作一角，三者通过互相作用保持平衡而使人体保用保持平衡而使人体保持健康。持健康。1.流行病学三角流行病学三角 二、多病因观二、多病因

5、观三角模式是在研究传染性疾病的过程被提出来的，因此三角模式是在研究传染性疾病的过程被提出来的，因此对传染病的病因研究有较强的适用性。它的对传染病的病因研究有较强的适用性。它的特点特点是是将病因从将病因从环境因素中分离出来环境因素中分离出来，这是传染病病原体的遗留物，但对非，这是传染病病原体的遗留物，但对非传染病在确定病因上有困难。传染病在确定病因上有困难。优点优点：充分考虑到了环境因素在疾病发生中的重要作用，比单：充分考虑到了环境因素在疾病发生中的重要作用，比单一病因论有较大的进步，有助于人们对疾病发生的条件的进一一病因论有较大的进步，有助于人们对疾病发生的条件的进一步认识。步认识。缺点缺点：

6、过分强调病因的确定性，而不是利用概率的观点来解释：过分强调病因的确定性，而不是利用概率的观点来解释和研究病因，它不适用于研究和解释非感染性疾病的病因。和研究病因，它不适用于研究和解释非感染性疾病的病因。宿宿主主遗传内核遗传内核生物生物环境环境理化理化环境环境社会社会环境环境 如在胰岛素依赖性糖尿病中遗传核较大，而在麻疹中宿主如在胰岛素依赖性糖尿病中遗传核较大，而在麻疹中宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。2.轮状模型轮状模型轮状模式将环境分为生物、理轮状模式将环境分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗化和社会环境，宿主还包括遗传内核，各种

7、因素分别被置于传内核，各种因素分别被置于层次不同的圆环之中。层次不同的圆环之中。轮状模式各部分的相对大小可轮状模式各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化。随不同的疾病而有所变化。 二、多病因观二、多病因观社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素医学生物学医学生物学因素（机制）因素（机制）疾病疾病卫生保健因素卫生保健因素远因远因近因近因预预 防防诊断、治疗诊断、治疗 二、多病因观二、多病因观3.疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型将病因因素分为两个层次疾病因素模型将病因因素分为两个层次特点：特点：疾病因素模型在病因分类上操作性强，具有较强疾病因素

8、模型在病因分类上操作性强，具有较强的实践指导意义，没有确定病因的困难。的实践指导意义，没有确定病因的困难。外围的远因外围的远因：包括社会经济、生物学因素、心理行：包括社会经济、生物学因素、心理行为因素、环境因素和卫生保健因素。为因素、环境因素和卫生保健因素。致病机制的近因致病机制的近因：主要是指与发病直接相关的医学：主要是指与发病直接相关的医学生物学因素，如致病基因、生理性缺陷或病理性改生物学因素，如致病基因、生理性缺陷或病理性改变。变。流行病学定义的病因即危险因素主要是指外围的远因中流行病学定义的病因即危险因素主要是指外围的远因中有关因素。它们具有有关因素。它们具有数目多数目多、导致疾病发生

9、概率低导致疾病发生概率低的特点。的特点。多因论说多因论说 MacMahon（1970）“病因网病因网”疾病之发生并非归因于单个孤立的病因，而是一连串病因疾病之发生并非归因于单个孤立的病因，而是一连串病因的结果；的结果；其中每一个病因都是它前面若干个因素综合的结果；其中每一个病因都是它前面若干个因素综合的结果；一连串相互连起来的因素构成病因链；一连串相互连起来的因素构成病因链；由由“链链”构成构成“病因网病因网”；只要在任何一个单个病因环节上采取有效措施，就可以阻只要在任何一个单个病因环节上采取有效措施，就可以阻断或终止此疾病的继续发生。断或终止此疾病的继续发生。 二、多病因观二、多病因观4.病

10、因网络模型病因网络模型因果联接方式示意因果联接方式示意 F RR1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1 三、流行病学病因观三、流行病学病因观 病因病因（Cause)Cause) : : 那些能使人群发病概率升高那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降疾病频率就会下降。 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰）约翰.霍普金斯霍普金斯大学流行病学教授大学流行病学教授四、病因的分类四、病因的分类1、必要病因、必要病因 指发生某疾病不可缺少的因子，即缺乏该因素时就

11、不指发生某疾病不可缺少的因子，即缺乏该因素时就不会发生该种疾病。会发生该种疾病。只有一种必要病因：传染病、营养缺乏只有一种必要病因：传染病、营养缺乏性疾病性疾病有多种必要病因：白血病有多种必要病因：白血病2、促成病因、促成病因 某因素存在可能导致某疾病发生的概率增某因素存在可能导致某疾病发生的概率增加，但是该病发生时不一定有该因素。加，但是该病发生时不一定有该因素。 第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件 致病因子 (agent) 宿 主 ( host ) 环 境（environment) 生物性致病因子生物性致病因子 化学性致病因子化学性致病因子 物理性致病因子：声、光、物理性致

12、病因子：声、光、热、辐射、震动热、辐射、震动一、致病因子一、致病因子二、宿主二、宿主 1 1 遗传：遗传：2 2 免疫：免疫球蛋白水平免疫：免疫球蛋白水平年龄与性别：年龄与性别：（1 1）免疫状态不同。）免疫状态不同。（2 2）接触机会不同。）接触机会不同。（3 3）生理解剖结构不同。）生理解剖结构不同。 急性呼吸道疾病急性呼吸道疾病 儿童儿童 肿瘤与糖尿病肿瘤与糖尿病老年人老年人4 4 种族种族：种族基因与疾病：种族基因与疾病 约翰斯综合征约翰斯综合征葡萄牙血统葡萄牙血统5 5 人的性格、气质及精神心理状态人的性格、气质及精神心理状态 A A型性格与冠心病型性格与冠心病 心理压抑可以心理压抑

13、可以降低免疫能力降低免疫能力 安慰剂效应与临床安慰剂效应与临床试验关系试验关系6 6 人的行为因素人的行为因素 （1 1）不良嗜好）不良嗜好吸烟、饮酒吸烟、饮酒 （山东人饮酒、（山东人饮酒、内蒙人饮酒）内蒙人饮酒） （2 2）不良饮食习惯：热、高盐、不规律、偏）不良饮食习惯：热、高盐、不规律、偏食、速度快食、速度快 （3 3）不良的文体活动：长时间看电视、电脑；）不良的文体活动：长时间看电视、电脑；缺乏锻炼；缺乏锻炼； （4 4）不健康的性行为：）不健康的性行为：STDSTD与与AidsAids （5 5）营养结构不合理：高脂血征）营养结构不合理：高脂血征食物选择食物选择（动物性食品、植物性食

14、品）。（动物性食品、植物性食品）。 （6 6）不良的医疗习惯：拒绝就医与滥用药物。）不良的医疗习惯：拒绝就医与滥用药物。 （7 7）不良的心理因素：消除不良环境对个人）不良的心理因素：消除不良环境对个人心理的压力（卖盐与卖伞儿子）。心理的压力（卖盐与卖伞儿子）。 （8 8）不良的社会行为：不遵守社会秩序。）不良的社会行为：不遵守社会秩序。v社会环境社会环境v制度制度v宗教宗教v文化文化v安定程度安定程度v经济经济v自然环境自然环境v气候气候 v日照日照v海拔海拔v地理因素地理因素三、环境三、环境 第三节第三节 病因探讨的方法与步骤病因探讨的方法与步骤19871987年，年，WHOWHO制定的探

15、索与鉴定病因的基本程序：制定的探索与鉴定病因的基本程序：Mill法则法则 分析性研究分析性研究实验研究实验研究提出假说提出假说检验假说检验假说病因推断病因推断观察疾病现象观察疾病现象描述性研究描述性研究19世纪英国唯心主义哲学家、经济学家、逻辑学家约翰斯图亚特穆勒总结前人经验的基础上，提出的求因果联系的逻辑方法（1）求同法）求同法 method of agreement（2）求异法）求异法 method of difference（3）类推法）类推法 method of analogy （4）共变法）共变法 method of concomitant variation（5）剩余法）剩余法 m

16、ethod of exclusion(J.S.Mill,18061873)求同法（求同法（method of agreementmethod of agreement）A A，B B，C CA A，D D，E EA A，F F，G G事件事件( (病例病例, ,A A) )因素因素a a，b b，c ca a，d d，e ea a，f f，g g找共同点找共同点共性共性 在十九世纪，人们还不知道为什么某些人的甲状腺会肿大，后来人们对甲状腺在十九世纪，人们还不知道为什么某些人的甲状腺会肿大，后来人们对甲状腺肿大盛行的地区进行调查和比较时发现肿大盛行的地区进行调查和比较时发现, ,这些地区的人口、

17、气候、风俗等状况各这些地区的人口、气候、风俗等状况各不相同，然而有一个共同情况，即土壤和水流中缺碘不相同，然而有一个共同情况，即土壤和水流中缺碘, ,居民的食物和饮水也缺碘，居民的食物和饮水也缺碘，由此作出结论：缺碘是引起甲状腺肿大的原因。由此作出结论：缺碘是引起甲状腺肿大的原因。例例求异法（求异法（method of difference method of difference ）B B，C CD D，E EF F，G G事件事件( (对照对照, ,非非A A) )因素因素(a(a不出现不出现),b),b，c c(a(a不出现不出现),d),d，e e(a(a不出现不出现),f),f，g

18、g又称差异法、又称差异法、“同中求异法同中求异法”。这是指在相似的事件。这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点（重要的差异）。（或事物）之间找不同点（重要的差异）。前提中比较两个不同场合所出现的不同情况，必须是惟一的，而且确实不同。前提中比较两个不同场合所出现的不同情况，必须是惟一的，而且确实不同。要注意两个不同场合唯一不同的情况，是被研究现象的部分原因（或结果），还是全要注意两个不同场合唯一不同的情况，是被研究现象的部分原因（或结果），还是全部的原因（结果）。部的原因（结果）。类推法（类推法（method of analogymethod of analogy）当一种病因未明疾病的分布与另

19、一种病因已清当一种病因未明疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因楚的疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。可能一致。 l描述流行病学研究发现，非洲的描述流行病学研究发现，非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与淋巴瘤的地区分布与黄热病相似，因而推想两者的病因有可能一致，黄热病相似，因而推想两者的病因有可能一致，Burkitt淋巴淋巴瘤可能也是由动脉伊蚊所传播的病毒性疾病。瘤可能也是由动脉伊蚊所传播的病毒性疾病。例例共变法（共变法（method concomitant variationmethod concomitant variation）某因素量的

20、改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。是求同法的特例。则此因素为可能的致病因素。是求同法的特例。 A A1 1，B B，C CA A2 2，D D，E EA A3 3，F F，G G事件事件( (病例病例, ,A A) )因素因素a a1 1，b b，c ca a2 2，d d，e ea a3 3，f f，g g应用共变法时要注意两个问题。应用共变法时要注意两个问题。第一，只有在其他因素保持不变时，两种现象才能说明因果联系；第一，只有在其他因素保持不变时，两种现象才能说明因果联系；第二，两种现象的共变是有一定限度的，超过这个

21、限度，就不再有共变关系。第二，两种现象的共变是有一定限度的，超过这个限度，就不再有共变关系。 剩余法（剩余法（method of residuesmethod of residues） A A、B B、C C复合因素与复合因素与a a、b b、c c复合现象有因果联系复合现象有因果联系, ,则剩下的则剩下的D D必然与必然与d d因果联系因果联系A A，B B，C C，D DB BC CD D结局事件结局事件因素因素a a，b b，c c，d db bc cd d 如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的

22、部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内内“剩余剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。的因素，如饮水中的藻类毒素。 例例 第四节第四节 病因推断病因推断关联分类总结关联分类总结关联关联偶然关联偶然关联有统计学意义关联有统计学意义关联虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）暴露暴露E E与疾病与疾病D D有统计学关联否有统计学关联否 （排除偶然）（排除偶然）有偏

23、倚否有偏倚否 （排除各种偏倚）（排除各种偏倚）直接联系还是间接联系直接联系还是间接联系 符合病因推断标准符合病因推断标准 （时间顺序（时间顺序）因果联系因果联系 一、病因推断的基本步骤一、病因推断的基本步骤 Henle-KochHenle-Koch标准（标准（18801880年）：年）： 4 4条，主要适用于条，主要适用于传染病的病因研究传染病的病因研究美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委员会标准（委员会标准（19641964年）：年）： 5 5条条HillHill补充至补充至9 9条（条（19651965年）年）二、因果推断的常用标准二、因果推断的常用标准 关联的时间顺序关联的时间顺序

24、关联的强度关联的强度关联的特异性关联的特异性关联的可重复性关联的可重复性剂量反应关系剂量反应关系因素与疾病分布的一致性因素与疾病分布的一致性关联的生物学合理性关联的生物学合理性暴露终止效应暴露终止效应 相似性相似性Hill 九条九条1. 关联的时间顺序关联的时间顺序怀疑病因怀疑病因X X疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之前之前实验和队列研究实验和队列研究病例对照和生态学研究病例对照和生态学研究横断横断面研究面研究慢性病需注意慢性病需注意 X X 与与 Y Y 的时间间隔的时间间隔石棉与肺癌石棉与肺癌石棉暴露到发生肺癌至少要石棉暴露到发生肺癌至少要15-2015-20年，而

25、暴露于石棉环境年，而暴露于石棉环境中中3 3年就发生了肺癌，则显然不能归于石棉。年就发生了肺癌，则显然不能归于石棉。这是病因判断中的必要条件这是病因判断中的必要条件2. 关联的强度关联的强度 关联强度常以相对危险度关联强度常以相对危险度(RR)(RR)或比值比或比值比(OR)(OR)来表来表示。联系的强度越大，因果关系的可能性就越大；示。联系的强度越大，因果关系的可能性就越大； 但弱关联也不能排除因果关系的可能，可能由于但弱关联也不能排除因果关系的可能，可能由于混杂因子所致，也有可能由于该因素不是研究人混杂因子所致，也有可能由于该因素不是研究人群中的主要危险因素。群中的主要危险因素。 在作因果

26、关联判断，并没有公认、明确的关联强在作因果关联判断，并没有公认、明确的关联强度的界值。度的界值。3. 关联的特异性关联的特异性病因与疾病有严格的对应关系，即某种因素只能引起病因与疾病有严格的对应关系，即某种因素只能引起某特定的疾病，某疾病只能由某因素引起。某特定的疾病，某疾病只能由某因素引起。该特异性一般适用于传染病，对大多数非传染病而言该特异性一般适用于传染病，对大多数非传染病而言，病因关联的特异性并不十分明显。，病因关联的特异性并不十分明显。当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，但当不存在特异性时，亦不能因此而排除因果关联的但当不存在特

27、异性时，亦不能因此而排除因果关联的可能。可能。4. 关联的可重复性关联的可重复性同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同地区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样同地区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或类似的结果。的或类似的结果。重复性越好，因果关系的可能性就越大。重复性越好，因果关系的可能性就越大。如：吸烟与肺癌如：吸烟与肺癌至少至少3030年，年，100100项研究证实项研究证实5. 剂量反应关系剂量反应关系疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续时间的变疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的

28、可能性较大。化而变化，则此二者之间有因果关系的可能性较大。Mortality Rate per 100,000 Person-Years6. 因素与疾病分布的一致性因素与疾病分布的一致性研究的因素与研究的疾病二者的分布相符合。研究的因素与研究的疾病二者的分布相符合。西德反应停销售总量与短肢畸形病例数的时间分布西德反应停销售总量与短肢畸形病例数的时间分布反应停销售量反应停销售量(占销售总量的比例占销售总量的比例)短肢畸形例数短肢畸形例数7. 关联的生物学合理性关联的生物学合理性例：例：John SnowJohn Snow与伦敦宽街的霍乱爆发与伦敦宽街的霍乱爆发 与现有的理论知识不矛盾，符合疾病的自然和生物学原与现有的理论知识不矛盾，符合疾病的自然和生物学原理。（客观评价）理。（客观评价） 研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，即科学家团体的意见。的把握度，即科学家团体的意见。( (主观评价主观评价) ) 注意：有些目前看来是不合理的，也许将来是合理的，注意：有些目前看来是不合理的，也许将来是合理的，因为今天的知识水平还不能认识某些新鲜事物。因为今天的知识水平还不能认识某些新鲜事物。8. 暴露终止效应暴露终止效应 所谓终止效应是指当研究因素被除去或减少时所谓终止效应是指当研究因素被除去或