常见遗传病的咨询

1、常见遗传病的遗传咨询杨兴坤佛山市妇幼保健院 产科 遗传病的概念 遗传病的分类 地中海贫血 染色体病什么是遗传病？先天性疾病？家族性疾病？由遗传物质改变引起的疾病 DNA分子什么是遗传物质？遗传病分类单基因病多基因病线粒体病基因组病染色体病体细胞遗传病遗传病是 少见病吗？ 多基因病 一、什么是多基因病 遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定, 因此这类疾病称为多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病 注：人群中受累人数约占20%左右。常见多基因病先天性心脏病脊柱裂/唇腭裂/无脑儿消化性溃疡原发性高血压糖尿病精神分裂症二、多基因遗传病再发风险

2、的估算 再发风险： 是指除先证者外家系其他成员的发病率查表法公式适用条件： 在相当多的多基因病中，群体发病率为0.11%，遗传度为7080%，患者一级亲属的患病率近于群体患病率的开平方值。 当遗传度低于7080%时，患者一级亲属的患病率也低于群体患病率的开平方值。基因组病 基因组病是由于基因组拷贝数变异而导致的一类染色体微缺失或微重复综合征，主要表现为生长发育迟缓，智力发育迟缓特殊面容内脏器官畸形，内分泌异常，精神行为改变等。 其中85-95%患者是由新发突变引起，家族性遗传仅占5-10%。通常表现为显性遗传。 至今记录100余种，新生儿发病率达1-2%。 Angleman综合征William

3、s综合征体细胞遗传病 由于体细胞遗传物质DNA突变（包括染色体畸变和基因突变）所致的各种肿瘤疾病。 其中极少数是由于上代遗传或者受精卵带有的突变经过个体发育中的第二次突变而发病。 BRCA1/2基因所致的乳腺癌-卵巢癌综合征。绝大多数是由于个体的体细胞突变所致单基因病（含代谢病） 概念： 由一对等位基因决定的遗传病。 至今已经记录超过10000种 人群中受累人数约占10%左右。分类：常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病Y连锁遗传病遗传咨询 对于典型的单基因遗传病： 如果是常染色体遗传病，男女没有差别 如果是伴性遗传病，男女有差别。 如果是显性遗传病，则代代相传。

4、隐性遗传病则隔代遗传。 地中海贫血 发病机制 临床表现及危害 产前筛查及基因诊断 遗传咨询定义 地中海贫血： 由于遗传性珠蛋白基因缺陷引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。l 我国南方是地中海贫血的高发区l 广东地贫基因携带率达11%， 地贫携带率8.5% 地贫携带率2.5%血红蛋白结构示意图常见-珠蛋白基因缺失类型常见-珠蛋白基因非缺失类型-SEA- 3.7- 4.2QSWSCS我国南方人群中的常见的珠蛋白基因突变中国人群中发现的缺失型地中海贫血GantoneseYunnan

5、eseS.E.AsianChineseTaiwanese 链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态 / 0/ 0 地中海贫血纯合子地中海贫血纯合子 Hb Barts胎儿水肿胎儿水肿 / 0 地贫地贫/ + 地贫杂合子地贫杂合子 HbH病病 / 0 地中海贫血杂合子地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血标准型地中海贫血 / + 地中海贫血纯合子地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血标准型地中海贫血 / + 地中海贫血杂合子地中海贫血杂合子 静止型静止型地中海贫血地中海贫血 / 正正 常常 无无 Hb Barts胎儿水肿 （重型 地贫）n发病机理缺失4个 肽链基因， 链完全不能合成。胎儿期

6、合成的 链因缺乏 链，不能形成HbF ( 2 2 )，大量的 链聚合成Hb Barts ( 4)。Hb Barts与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。Hb Barts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。临床表现早产、死产或生后不久死亡。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。实验室检查小细胞低色素贫血（MCV80fl；MCH27pg）有核红细胞和网织红细胞明显升高Hb电泳：大量Hb brats、少量 HbH, 无 HbA、 HbFHbH病（中间型）n发病机理发病机理3个个 肽链基因缺失或缺陷，仅有少量肽链基因缺失

7、或缺陷，仅有少量 链合成。链合成。胎儿期少量胎儿期少量 链与链与 链形成链形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。，故能存活至出生。出生后随年龄增长，出生后随年龄增长， 链合成迅速增加，由于链合成迅速增加，由于 链合成不链合成不足，仅有少量的足，仅有少量的HbA( 2 2), 过剩的过剩的 链聚合成链聚合成HbH( 4).HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命

8、缩短，发生溶血性贫血。溶血性贫血。HbH病（中间型） 临床表现 出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常 多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主 可出现黄疸，胆结石 继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重实验室检查血象：小细胞低色素贫血（MCV80fl；MCH27pg） ，网织红细胞升高骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞渗透脆性降低Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）Hb电泳： 初生： Hb Barts约25%， HbH很少 年长儿： Hb Barts 微量， HbH 0.0240.44标准型标准型 地中海贫血地中海贫血n发病机理 2个 肽链基因缺失

9、（ 0 地中海贫血杂合子 ， + 地中海贫血纯合子）， 链合成仍有相当数量。n临床表现 临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查红细胞小细胞低色素（MCV80fl；MCH27pg） 渗透脆性降低变性珠蛋白小体阳性脐血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月时完全消失。 HbA2和HbF正常或稍低静止型静止型 地中海贫血地中海贫血（Silent thalassemia）n发病机理 只缺乏1个 肽链基因, 链合成轻微受影响。临床表现 没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量13%HbBart

10、s)。 地中海贫血地中海贫血基因型与表现型基因型与表现型基因型 描述 疾病 0/ 0 0地贫纯合子地贫纯合子 重型重型 地贫地贫 0/ + 0地贫和地贫和 +地贫双重杂合子地贫双重杂合子 中间型或重型中间型或重型 地贫地贫 +/ + +地贫纯合子地贫纯合子 中间型中间型 地贫地贫 0/ 0地贫杂合子地贫杂合子 轻型轻型 地贫地贫 +/ +地贫杂合子地贫杂合子 轻型轻型 地贫地贫 / 正正 常常 正常人正常人重型重型 地中海贫血（地中海贫血（ Thalassemia major)Thalassemia major)n临床表现临床表现 0地贫纯合子或地贫纯合子或 0 / +地贫杂合子地贫杂合子 出

11、生时正常，半岁左右（出生时正常，半岁左右（312月）发病月）发病 慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。 肝脾进行性肿大。肝脾进行性肿大。 特殊外貌特殊外貌 铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。衰为主要致死原因。n实验室检查实验室检查 血象：血象： Hb0.4），），HbA2正常。正常。 X-ray：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）n预后预后 需要终生输血，如不治疗，多于需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死

12、亡。岁前死亡。中间型 地中海贫血（Thalassemia intermedia)临床表现临床表现 +地贫纯合子地贫纯合子 介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻中度中度 肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。实验室检查实验室检查 血象：血象：小细胞低色素贫血小细胞低色素贫血 骨髓象：增生性贫血骨髓象骨髓象：增生性贫血骨髓象 红细胞脆性降低红细胞脆性降低 HbF升高（升高（ 0.40.8)，HbA2正常或升高正常或升高预后预后 可能需要输血，病人可活至成年甚至老年可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。轻型 地中海贫血（ thalassemi

13、a minor) n临床表现临床表现 0地贫杂合子（地贫杂合子（ 0/ ）、）、 +地贫杂合子（地贫杂合子（ +/ ） 无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。 多在家系调查时发现。多在家系调查时发现。实验室检查实验室检查 红细胞形态正常或轻度改变，红细胞形态正常或轻度改变， 红细胞脆性正常或降低红细胞脆性正常或降低 HbA2升高（升高（0.0350.06)，HbF正常。预后 寿命与正常人相似。寿命与正常人相似。 遗传咨询n当夫妇双方均为-SEA基因携带者时：n-/- 1/4n / 1/4n-/ 2/4 n夫妇一方为0地贫基因携带者，另一方为缺失型+地贫基因携带

14、者时n-/- - 1/4n-/ 、-/ 2/4n / 1/4. 夫妇一方为夫妇一方为0地贫基因，另一方为非缺失地贫基因，另一方为非缺失型型+地地贫贫基因：基因： /- -（HbH病） 1/4n / 1/4 / 或-/ 2/4 特别注意：-/ QS或-/ CS较缺失型HbH有更严重的临床表型 夫妇双方均为非缺失型地贫： CS / CS或 QS / QS（表现为HbH病 ） / / 2/4 夫妇双方均为缺失型+地贫基因携带者时 / 1/4 - / 2/4 -/- 1/4 夫妇双方均为地贫携带者时 纯合子或双重杂合子（表现为重度或中度地贫 ） 杂合子 正常 夫妇一方为地贫携带者，另一方为地贫携带者时

15、，没有产生重度地贫儿的风险。 合并地贫1/4 为良性结果，个体可正常发育； 正常个体 合或地贫杂合子 2/4特别特别注意注意 如果一方为地贫携带者另一方为地贫携带者时， 地贫携带者建议同时检测地贫基因，如果合并后者，则有可能生育重度地贫或HbH病患儿 一方检测为-SEA携带者时，另一方建议查地贫基因，因为静止型地贫无法通过筛查查出，有可能漏检，从而有可能生育HbH病患儿。n治疗原则治疗原则n轻型病例，无须治疗。轻型病例，无须治疗。n中型及中型及重型病例（重型病例（ 地贫）：维持一定地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。荷过重。n去铁

16、治疗去铁治疗n脾切除术脾切除术n异基因干细胞移植术异基因干细胞移植术n基因活化治疗基因活化治疗11岁重岁重度地贫度地贫患儿，患儿，接受正接受正规高量规高量输血，输血，生长发生长发育接近育接近正常同正常同龄儿童龄儿童4岁重度地贫患儿，特殊岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，地贫面容，生长发育障碍，身高仅身高仅80公分公分染色体病 染色体病(chromosomal disease) 染色体数目或结构异常所致的疾病，主要分为常染色体病、性染色体病 染色体病的发生率流产胚胎占50%、 死产婴占8、新生儿死亡者占6、新生活婴占5-10、一般人群占5。 人群中受累1%左右 认识染色体 病变类型 会

17、看核型分析报告 常用遗传咨询5354Metacentric(1, 3, 16, 19, 20)Submetacentric(2, 4-12, 17, 18, X)Acrocentric(13, 14, 15, 21, 22, Y)正常核型 46，XY 46，XX人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN） 命名及书写规则：染色体号+臂符号+区符号+带符号+点 +亚带符号+亚 亚带符号 如：6q21.22 58多倍体 体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是三个、四个染色体组组成时，称多倍体非整倍体 体细胞中的染色体数不是染色体组的整倍数，而是比二倍体少或多一条或几条染色体，是临床上最常见的染色体异常

18、三体型（trisomy） 某号染色体比正常增多一条。 除部分三体型外，三体型多导致流产， 但它是最常见的染色体数目异常类型 单体型（monosomy） 某号染色体比正常减少一条 常染色体单体型是致死性的染色体型结构异常分类缺失（deletion，del）环状染色体（ring chromosome , r）等臂染色体（isochromosome , i）倒位（inversion , inv）易位（translocation , t）双着丝粒染色体（dicentric chromosome , dic）插入（insertion , ins）重复（duplication , dup） 缺失(dele

19、tion)： 染色体部分丢失称为缺失末端缺失：染色体末端断裂后无着丝粒片段丢失中间缺失：两次断裂后的两个断裂点之间片段丢失末端缺失中间缺失 倒位倒位（inversion）： 染色体发生两次断裂后形成三个断片，其中间断片倒转180度，然后重接 。 臂内倒位：两次断裂发生在染色体同一臂的倒位 臂间倒位:两次断裂发生在染色体不同臂的倒位臂内倒位臂间倒位 易位（translocation）： 相互易位 两条染色体发生断裂后形成的两个断片，相互交换，形成两条新的衍生染色体 罗式易位 又称着丝粒融合，为相互易位的一种特殊形式，指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成两条衍生染色体 相 互 易 位染色体倒位的遗传咨询 理论上倒位携带者在倒位环内发生交换时可产生四种配子，其中一种为正常，一种携有倒位染色体，另二种有染色体重复和缺失。后二种配子受精后将生育染色体病患者倒位