合理应用抗菌药物

1、合理应用抗合理应用抗菌药物菌药物河南省人民医院呼吸科主任医师 吴纪珍2011年，WHO世界卫生日主题抗菌素耐药性今天不采取行动，明天就无药可用“超级细菌”不断出现细菌耐药性成为全球性公共卫生问题 VRE万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌泛耐药革兰阴性菌(NDM-1,KPC-2)MRSA抗菌药物管理办法正式出台抗生素合理使用管理之路抗菌药物管理办法的发布标志着我国抗菌药物临床应用管理迈入法制化、制度化轨道，为逐步建立抗菌药物临床应用管理长效机制奠定了基础 2004年10月9日，卫生部颁布抗菌药物临床应用指导原则 2011年4月和8月分别进行抗菌药物管理办法意见征询 2

2、011年开始抗菌药物专项整治活动 2012年继续抗菌药物专项整治活动 2012年4月24日卫生部颁布关于抗菌药物管理办法 加强抗菌药物购用管理加强抗菌药物购用管理严格控制抗菌药物购用品规数量严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，二级医院抗菌药物品种原则上不超过35种，同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种 抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD(限定日剂量限定日剂量 )

3、以下以下2011-2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案面对“耐药+抗菌药物管理”双重压力，如何更好的应用现有抗菌药物，提高临床疗效，已成为临床关注的焦点v医保政策的正确执行医保政策的正确执行合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物的重要性减少耐药减轻患者负担规范诊治控制院感抗菌药物使用不当，不仅给患者带来痛苦，而且还导致耐药菌增加如超级细菌的出现就与抗生素滥用确有一定因果关系。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用也越来越高合理应用抗生素合理应用抗生素n常用抗菌药物的分类及作用特点n合理应用抗生素的原则n抗菌药给药方案的选择感染抵抗力临床

4、疗效安全性抗菌作用耐药性 感染严重程度 感染部位 是否为特殊人群 是否伴有基础疾病 肝肾功能 病原体种类 耐药性 抗菌活性 组织浓度 不良反应 PK/PD抗菌药物优化治疗抗菌药物的分类及作用机理抗菌药物的分类及作用机理青霉素类青霉素类 氨苄青霉素氨苄青霉素 邻氯青霉素邻氯青霉素RNA 合成抑制合成抑制喹诺酮类喹诺酮类利福霉素利福霉素类类核酸合成抑制核酸合成抑制胞质膜抑制胞质膜抑制多粘菌素多粘菌素 BDNA 合成抑制合成抑制磷霉素磷霉素头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类大环内酯类大环内酯类 麦迪霉素麦迪霉素红霉素红霉素氯霉素氯霉素蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制四环素类

5、四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类 磺胺类磺胺类 抑制核酸代谢抑制核酸代谢抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成n内酰胺类 1、青霉素类青霉素类： （1）、作用于球菌，不耐青霉素酶 （2）、耐青霉素酶 （3）、广谱、对绿脓杆菌无活性 （4）、对绿脓杆菌有活性 （5）、主要作用于G-杆菌，但对绿 脓、不动杆菌无作用2、头孢菌素类：头孢菌素类： 代 代 代 代上世纪90年代以后代口服头孢菌素上市：头孢地尼、头孢不烯、头孢他美酯等头孢菌素各代性质比较头孢菌素各代性质比较头孢菌素对头孢菌素对-内酰胺酶的稳定性：内酰胺酶的稳定性： 4代代3代代2代

6、代1代代对肾的毒性：对肾的毒性： 4代代3代代 2代代 1代代对对G+菌的抗菌力菌的抗菌力: 3代代4代代2代代3代代2代代1代代3、其他其他 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （1 1）、）、头霉素类：头孢西丁、头孢米诺头霉素类：头孢西丁、头孢米诺 （2 2）、）、碳青霉烯类碳青霉烯类 （3 3）、）、单环单环 内酰胺类内酰胺类 （4 4）、）、氧头孢类氧头孢类 （5 5）、）、 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n氨基糖苷类氨基糖苷类n大环内酯类大环内酯类n氟喹诺酮类氟喹诺酮类n林可霉素类林可霉素类n四环素类四环素类n糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁n磷霉素磷霉素n磺

7、胺药磺胺药抗抗菌药物菌药物引起的副作用引起的副作用n过敏反应n对神经系统的反应n对血液系统的反应n对肾功能的影响n对肝功能的损害n对胃肠道反应n药物热汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版各类抗菌药物对特殊人群用药的影响各类抗菌药物对特殊人群用药的影响(1)汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版各类抗菌药物对特殊人群用药的影响各类抗菌药物对特殊人群用药的影响(2)合理应用抗合理应用抗菌药菌药n常用抗菌药物的分类及作用特点n合理应用抗菌药的原则n抗菌药给药方案的选择n抗菌活性强（包括耐药菌株）n杀菌速度快n良好的药代/药效学特点：n靶组织分布浓度高

8、n持久维持血药浓度高于致病菌MICn达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值n预防并减少耐药产生合理应用抗合理应用抗菌药菌药的原则的原则经验性抗菌药物选药依据经验性抗菌药物选药依据院内或院外感染，最可能的致病菌院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学抗菌药物药动学/ /药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度是否已用过抗菌药物，无效的原因是否已用过抗菌药物，无效的原因是否存在免疫功能低下是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退有

9、无肝、肾功能减退是否危重病人是否危重病人药敏试验的临床意义高度敏感高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过常规剂量时的平均血浓度超过MIC的的5倍以上，用常规剂量通常有效倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或常规剂量时的平均血浓度等于或略高于略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效感染可能有效耐药耐药(R)药物的药物的MIC高于其常规剂量时的血高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效浓度，通常治疗无效抗抗菌菌药药浓浓度度大于大于MIC的时间的时间MIC时间时间T TMICMIC是血药浓度维持在是血药浓度维持在MIC

10、MIC以上的时间以上的时间CmaxAUIC=AUC/MICAUC 常见抗菌药物应用的错误： 选用无效抗菌药 ；无适应症选药 剂量不足或过量；用药途径不当；使用频次不合理 细菌产生耐药后继续用原来药物； 发生严重毒性或过敏反应仍继续用药； 过早停药；联合用药选择不当； 过分依赖抗菌药，忽视外科处理合理应用抗合理应用抗菌药菌药n常用抗菌药物的分类及作用特点n合理应用抗菌药的原则n临床抗菌药给药方案的选择下呼吸道感染下呼吸道感染CAP的诊断标准的诊断标准 新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛；出现脓性痰；伴或不伴

11、胸痛； 发热；发热； 肺实质体征和肺实质体征和(或）湿性啰音或）湿性啰音 WBC10109/L或或2 d居住于养老院居住于养老院 过去的过去的30天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理进行门诊血液透析进行门诊血液透析ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388HAP: 早发性早发性/迟发性的区别迟发性的区别nHAP患者的起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性有很大关系：早发性的早发性的HAP定义为患者入院后48小时-5天内发生的肺炎通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起迟发性的迟发性的HAP定义为患者入院后5天或5天以上发生

12、的肺炎 则多由耐多药的病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率US-HAP Guidelines 2005临床常见的细菌：临床常见的细菌：厌氧菌：厌氧菌：脆弱拟杆菌属脆弱拟杆菌属消化链球菌属消化链球菌属酸杆菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属卟啉单胞菌属艰难梭菌艰难梭菌普氏菌属等普氏菌属等分为三类：革兰氏阴性菌（分为三类：革兰氏阴性菌（G-),革兰氏阳性菌（革兰氏阳性菌（G+)、厌氧菌、厌氧菌2006-20072006-2007年度年度卫卫生部全生部全国细国细菌耐菌耐药监测药监测（MohnarinMohnarin）报报告。告。20072007年年8 8月月医院医院获得性获得性肺炎病

13、原肺炎病原菌分布菌分布选择初始适当治疗应考虑的因素*患者资料：有无危险因素严重程度HAP或VAP发生时间（住院时间）既往抗生素使用n区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学* n正确的抗生素剂量和疗程n获取最佳疗效的给药间隔n应用可穿透感染部位的制剂n联合治疗的必要性预期的临床转归* Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648650* Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother

14、 1997, 40:269-273与与HAP病原学相关的危险因素病原学相关的危险因素n金葡菌：昏迷、头颅创伤、近期流感病毒感染、糖尿病、肾衰竭q铜绿假单胞菌：长住ICU、人工气道、皮质激素、既往抗生素治疗、结构性肺病、粒缺、晚期AIDSq军团菌：激素、地方性或流行性因素厌氧菌：腹部手术、可见的吸入怀疑怀疑HAP、VAP或或HCAP晚发晚发(5 days)HAP或或 MDR病原体的危险因素病原体的危险因素否否是是窄谱抗菌药物窄谱抗菌药物广谱抗菌药物针对广谱抗菌药物针对MDR病原体病原体ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAP无无MDR危

15、险因素者初始经验治疗危险因素者初始经验治疗可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌（抗菌药物敏感) 肠杆菌属：大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌推荐抗菌药物头孢曲松或左氧氟沙星,莫西沙星,或环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416可能病原体铜绿假单孢菌ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或哌拉西林-他唑巴坦环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷联合用药：舒巴坦或

16、碳青霉烯+氨基糖苷利奈唑烷 或 万古霉素新喹诺酮或新大环内酯ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAP有有MDR危险因素者初始经验治疗危险因素者初始经验治疗血流感染n菌血症（菌血症（bacteremiabacteremia）n细菌短暂入血，无毒血症细菌短暂入血，无毒血症n毒血症（毒血症（toxemiatoxemia）n细菌毒素所致，全身症状细菌毒素所致，全身症状n败血症（败血症（septicemiasepticemia）n细菌入血大量繁殖，毒血症表现细菌入血大量繁殖，毒血症表现n脓毒血症（脓毒血症（pyemiapyemia）n败血症伴多

17、发脓肿，病程较长者败血症伴多发脓肿，病程较长者败血症和菌血症均称之为血流感染败血症和菌血症均称之为血流感染血流感染n血流感染是第血流感染是第1313位引起死亡的原因位引起死亡的原因n血流感染的死亡率为血流感染的死亡率为78%78%（过去（过去2020年）年）n美国医院血流感染的发病率为美国医院血流感染的发病率为25000/25000/年年nICUICU血流感染的影响血流感染的影响 n死亡率为死亡率为35%35%，延长住院天数，延长住院天数2424天，每治疗天，每治疗1 1例患者例患者需要支付医疗费用需要支付医疗费用4000040000美元美元nMonthly Vital Statistics

18、Report 1995;43:5-7.nPittet D. Prevention & Control of Nosocomial Infections, 3rd ed. 1997:711-769.nPittet D et al. JAMA 1994;271:1598-1601.病原学细菌细菌 需氧菌需氧菌 90% 厌氧菌厌氧菌 5-7% 真菌真菌 1-2%院内外感染病原不同院内外感染病原不同MicrobiologySCOPE,1995-2001,N=23,655医院内病原菌医院内病原菌 金葡菌金葡菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 其它肠杆菌科其它肠杆菌科 铜绿等假单胞铜绿等假

19、单胞 肠球菌属肠球菌属 不动杆菌属不动杆菌属 窄食单胞菌窄食单胞菌 黄杆菌属黄杆菌属 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌 白念珠菌等真菌白念珠菌等真菌医院外病原菌医院外病原菌 肺炎球菌等肺炎球菌等 大肠埃希菌大肠埃希菌 金葡菌、金葡菌、CNS 草绿色链球菌草绿色链球菌 沙门菌属沙门菌属 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 肠球菌属肠球菌属 厌氧菌厌氧菌 真菌（较院内明显少见）真菌（较院内明显少见）血流感染病原菌变迁n八十年代中、后期以来葡萄球菌败血症增八十年代中、后期以来葡萄球菌败血症增多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌）多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌）n近年来肠球菌感染增多近年来肠球菌感染增多n真菌败血症增多，真菌败血

20、症增多，9090年代院内感染占第年代院内感染占第4 4位位，发生率为，发生率为8%8%，为，为8080年代的年代的2-42-4倍倍发病及诱因n静脉导管留置静脉导管留置n医院耐药葡萄球菌感染重要因素（医院耐药葡萄球菌感染重要因素（MRSMRS）n导尿管留置导尿管留置n大肠埃希菌、铜绿假单胞菌大肠埃希菌、铜绿假单胞菌n机械通气机械通气n假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等GNBGNBn静脉输液等静脉输液等n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素n真菌败血症真菌败血症n广谱抗生素广谱抗生素血流感染的诊断n临床毒血症表现n畏寒、寒战、发热及毒血症状n诱因或原发灶的存在可辅助诊断n病原

21、菌种类需血培养证实n尽早留取血标本、投予抗菌药前即应留取，连续3次，每次至少10ml（30ml），间隔1h，疑有厌氧菌、真菌送特殊有关培养血流感染的预后血流感染的预后细菌种类：肺球、溶链病死率较低，肠球菌细菌种类：肺球、溶链病死率较低，肠球菌高（高（15-35%15-35%） 肠杆菌科（除大肠杆菌外）较高、不动杆菌肠杆菌科（除大肠杆菌外）较高、不动杆菌、绿脓、其他假单胞、绿脓、其他假单胞、MRSAMRSA可达可达30-45%30-45%或更或更高的病死率，真菌高的病死率，真菌40-67%40-67%复数菌高于单一细菌复数菌高于单一细菌感染场所：院内高于院外感染场所：院内高于院外原发疾病严重者高

22、原发疾病严重者高原发灶不明者高原发灶不明者高已接受药物治疗过程中发病者病死率高已接受药物治疗过程中发病者病死率高血流感染治疗原则n及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取血液及其他相关标本送培养，并尽早开始抗菌药物的血液及其他相关标本送培养，并尽早开始抗菌药物的经验治疗。获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结经验治疗。获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结果调整用药果调整用药n抗菌药物可单用，亦可联合用药，但在铜绿假单胞菌抗菌药物可单用，亦可联合用药，但在铜绿假单胞菌、不动杆菌不动杆菌等败血症时需联合用药。疗程一般需用药等败血症时需联合用药。疗程

23、一般需用药至体温恢复正常后至体温恢复正常后7 71010天，有迁徙病灶者需更长，直天，有迁徙病灶者需更长，直至病灶消失。必要时尚需配合外科引流或扩创措施。至病灶消失。必要时尚需配合外科引流或扩创措施。n治疗初始阶段需静脉给药，以保证疗效；病情稳定后治疗初始阶段需静脉给药，以保证疗效；病情稳定后可改为口服或肌注。可改为口服或肌注。 革兰阴性杆菌败血症革兰阴性杆菌败血症n多继发于严重原发疾病：血液病、肿瘤、肝硬化等病情危重、多系院内感染n伴中毒性休克者25-40%n菌株之间药敏差异大，药物选用个体化n复数菌感染病例预后差n部分病例伴DIC大肠杆菌败血症经验治疗大肠杆菌败血症经验治疗n广谱青霉素类联

24、合氨基糖苷类广谱青霉素类联合氨基糖苷类n头孢菌素类联合氨基糖苷类头孢菌素类联合氨基糖苷类n第三代头孢菌素及其他第三代头孢菌素及其他内酰胺类可单独应用内酰胺类可单独应用n内酰胺类内酰胺类+内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂n氟喹诺酮类注射剂根据药敏选用氟喹诺酮类注射剂根据药敏选用克雷伯菌属经验治疗n头孢菌素类头孢菌素类+ +氨基糖苷类氨基糖苷类n第三代头孢菌素及其它第三代头孢菌素及其它内酰胺类可单用内酰胺类可单用n广谱青霉素类广谱青霉素类+ +氨基糖苷类根据药敏氨基糖苷类根据药敏n内酰胺类内酰胺类+ +酶抑制剂合剂根据药敏酶抑制剂合剂根据药敏n碳青霉烯类适用于产碳青霉烯类适用于产ESBLESB

25、L菌株菌株铜绿假单胞菌等血流感染铜绿假单胞菌等血流感染n哌拉西林哌拉西林+ +阿米卡星等阿米卡星等n头孢他啶或头孢哌酮头孢他啶或头孢哌酮+ +阿米卡星等阿米卡星等n环丙沙星注射剂环丙沙星注射剂+ +阿米卡星等阿米卡星等nTimentin(Timentin(替卡西林替卡西林+ +克拉维酸克拉维酸)+)+阿米卡星等阿米卡星等n碳青霉烯类碳青霉烯类葡萄球菌败血症经验治疗n甲氧西林敏感葡萄球菌甲氧西林敏感葡萄球菌n首选苯唑西林或氯唑西林首选苯唑西林或氯唑西林n对青霉素类药物过敏患者可选用头孢唑啉、克林霉对青霉素类药物过敏患者可选用头孢唑啉、克林霉素或磷霉素素或磷霉素n耐甲氧西林的葡萄球菌耐甲氧西林的葡

26、萄球菌n首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联合利福平合利福平n可选药物有替考拉宁、可选药物有替考拉宁、SMZ-TMP（依据药敏）（依据药敏）n磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生药性发生nMRCNS万古霉素较替考拉宁更为有效万古霉素较替考拉宁更为有效 肠球菌败血症经验治疗n首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类n氨苄西林氨苄西林n耐药肠球菌株予以万古霉素耐药肠球菌株予以万古霉素利福平、利奈唑利福平、利奈唑胺、奎奴普丁胺、奎奴普丁- -达福普丁

27、达福普丁肺炎链球菌败血症经验治疗n青霉素敏感株青霉素敏感株(MIC0.1mg/L)n大剂量青霉素或氨苄西林大剂量青霉素或氨苄西林n低度耐药或中介株低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L)n头孢曲松或头孢噻肟头孢曲松或头孢噻肟n不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（1000万万u/d）或氨苄西林（阿莫西林）或氨苄西林（阿莫西林）n亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效n新氟喹诺酮类亦具良好作用新氟喹诺酮类亦具良好作用n高度耐药株高度耐药株(MIC2mg/L)n万古霉素万古霉素利福平或新氟喹诺酮类利福平或新氟喹诺酮类n新氟喹诺酮类体外有效新氟喹诺酮类体外有效静脉导管相关