甲状腺相关性眼病的诊治

1、甲状腺相关性眼病的诊治( thyroid associated ophthal-mopathy，TAO)2013-08甲状腺相关性眼病TAO TAO是器官特异性自身免疫性疾病 又名Graves 眼病( Graves ophthalmopathy，GO) 、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病、恶性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等。 1991年，Wall和Weetman提出GO应称为TAO ，因眼病可发生于不同甲功状态：甲亢，亦可见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者，后者在眼病随诊过程中可出现甲功异常。 眼科称甲亢伴眼病为GD眼病型，甲功正常仅有眼病者称为眼型GD。 TAO这

2、一命名强调了眼病与多种甲状腺疾病的关系，已逐渐被接受。 TAO的表现的表现眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros内容内容 1 1、概述、概述 2 2、TAOTAO的发病机理的发病机理 3 3、TAOTAO病程和活动性评判病程和活动性评判 4 4、治疗、治疗TAOTAO的流行病学的流行病学 GDGD患者中患者中30%-45%30%-45%有眼征或眼部的症状，但有眼征或眼部的症状，但多为亚临床型。多为亚临床型。 临床明显的临床明显的TAOTAO仅占仅占GDGD甲亢的甲亢的5%

3、-10%5%-10%。GravesGraves眼病在眼病在GravesGraves病中的发病率病中的发病率% Gravs% Gravs病患者病患者TAOTAO的流行病学的流行病学 据统计据统计GDGD女性的发病远高于男性，女女性的发病远高于男性，女/ /男之男之比约为比约为4-64-6：1 1。 TAOTAO的女的女/ /男比率下降，约为男比率下降，约为1.8-2.51.8-2.5：1 1。 BartleyBartley等报道等报道TAOTAO的诊断年龄最小为的诊断年龄最小为8 8岁，岁，最大最大8888岁，平均岁，平均4343岁。岁。 DallowDallow等报道，等报道，TAOTAO的发

4、病年龄在的发病年龄在15-8615-86岁岁（平均（平均5252岁）。岁）。TAOTAO与不同甲状腺功能状态的关系与不同甲状腺功能状态的关系 TAOTAO可伴不同的甲状腺功能状态可伴不同的甲状腺功能状态 文献报告：文献报告： 90%90%为甲亢；为甲亢；0.8%0.8%为甲减；为甲减； 3.2% 3.2%为桥本；为桥本；6%6%甲状腺功能正常。甲状腺功能正常。发病机理 TAO 是一种器官特异性的自身免疫性疾病，主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的免疫炎性反应，确切的发病机制尚不清楚，涉及遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素。 眼外肌及眼眶结缔组织的炎症反应及纤维化导致眶内容物体积增大，临床表现为

5、突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等，严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等，成为主要致盲原因之一。 TAO 患者眼球在原位及向上转时，均发生眼压升高和不同程度的视神经损害，眼外肌受累以上转运动受限频率最高（69.6）TAOTAO眼病的发病机理眼病的发病机理 遗传易感性：遗传易感性：HLA-DPBlHLA-DPBl* *201201，细胞毒性，细胞毒性T T淋淋巴细胞抗原巴细胞抗原(CTLA-4(CTLA-4基因多态性），基因多态性），TNF-aTNF-a。 环境因素（感染，吸烟等）环境因素（感染，吸烟等） 免疫抑制机制：细胞免疫，体液免疫免疫抑制机制：细胞免疫，体液免

6、疫 脂肪沉积与组织纤维化脂肪沉积与组织纤维化 通过hTSHR特异性抗血清和 Graves 病患者的血清免疫杂交试验证实，hTSHR或相关蛋白的免疫反应导致TAO发生。研究证实，TSHR 活化可调节 TAO 中成纤维细胞的透明质酸合成。在 TAO 患者眼眶脂肪细胞中也表达TSHR，且眶内前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞后，其TSHR 的表达量增加。TAO 患者 TSHR 的mRNA 水平与 TAO 患者疾病活动度的评分成正比。TSHR作为一种自身抗原在眼眶组织中表达，经表达 HLA-类分子的局部抗原递呈细胞吞噬加工后，递呈给 T 细胞，导致 T 细胞活化，产生各种细胞因子和黏附分子，并激活CD8T

7、淋巴细胞或B细胞，最终产生各种自身抗体，参与 TAO 发病。促甲状腺素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）TAOTAO主要病理变化：主要病理变化：1 1、眼球后脂肪和结缔组织水眼球后脂肪和结缔组织水肿、浸润、体积增大；肿、浸润、体积增大；2 2、眼外肌肌炎，淋巴细胞浸、眼外肌肌炎，淋巴细胞浸润、肌纤维水肿、断裂、润、肌纤维水肿、断裂、坏死，眼外肌体积增大；坏死，眼外肌体积增大；3 3、球后组织和眼外肌体积增、球后组织和眼外肌体积增大使眼球突出，以缓冲球大使眼球突出，以缓冲球后压力，但缓冲受眼外肌后压力，但缓冲受眼外肌和眶膈的限制。和眶膈

8、的限制。* * 眼眶炎症及眶引流障碍，眼眶炎症及眶引流障碍，引起球结膜水肿和眶周引起球结膜水肿和眶周水肿。水肿。* * 眼肌增大及纤维化使眼肌眼肌增大及纤维化使眼肌自身的活动障碍，引起自身的活动障碍，引起复视。复视。* * 眼睑挛缩和眼球凸出共存，眼睑挛缩和眼球凸出共存，引起暴露性角膜炎。引起暴露性角膜炎。* * 球后组织增生，压力增高，球后组织增生，压力增高，压迫视神经引起视神经压迫视神经引起视神经病变。病变。Graves眼病的诊断是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinica

9、l activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347Graves眼病分级标准（ATA）NO SPECS*需达到需达到3级以上可以诊断为级以上可以诊断为TAO NO X SPECS * 不是所有的不是所有的GO 病程都是病程都是 由由0级向级向6级顺序典型发展级顺序典型发展TAO的活动度评估Clinical Activity Score（CAS） 自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分， CAS4分为

10、TAO活动积分越多，活动度越高EUGOGOEUGOGO推荐的推荐的GOGO严重度的分级严重度的分级 (IV,C) (IV,C)Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008TAOTAO的自然病程的自然病程 TAOTAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。 活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正常。正常。 活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至活动期静止期

11、的间期个体间有差别，为数月至5 5年。年。甲状腺眼病病程和活动性评判甲状腺眼病病程和活动性评判 TAOTAO病程经历病程经历2 2个阶段：个阶段： 炎性活动期：炎性活动期：早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖成纤维细胞活化，氨基葡聚糖(GAG)(GAG)沉积和水肿；沉积和水肿； 静止期：静止期：晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。 不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计预后有重此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计

12、预后有重要意义。要意义。特殊检查 超声检查超声检查 B超对眼外肌肥大敏感, A超测量眼外肌的厚度较B超精确, 但超声检查不能反映眶内病变与周围机构的关系及眶内组织全貌,尤其是眶后部的改变。影像学检查影像学检查 CT能清晰显示肌肉、软组织及眶骨,已作为诊断GO的常规检查方法,但不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化。MRI弥补了CT的不足,可判断GO的活动性。血清学指标血清学指标 GAG: 有助于判断GO是否处于炎症活动期,并可预测患者对激素治疗的反应, Woeber发现, GO病人GAG测值的中位数为01097 g/L,新发现而未经治疗的GO患者可高达0114 g/L,而正常人只有01046 g/L,激

13、素治疗疗效好者, GAG水平较治疗前明显下降。 血中可溶性白介素受体拮抗因子血中可溶性白介素受体拮抗因子(soly interleu-kin-receptor antagonism, SIL-RA):对治疗敏感者的SIL-RA水平相对较高。 甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体(thyroid-stimulating antibody, TSAb): GO患者的TSAb水平明显高于GD患者。 其他细胞因子其他细胞因子:如白介素-6、白介素-10、可溶性细胞间黏附分子-1(soly intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)等,均可用作判断活动性及预测疗效。相

14、关CT表现相关MR表现图 1 横轴位 T1WI 显示右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图 2 横轴位 T2WI 显示，右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图3 冠状位 T1WI 抑脂增强显示 ，双眼内直肌、下直肌均匀强化高信号，呈梭形，边界清楚治疗 国际上针对 TAO 的诊疗指南仅有 EUGOGO 在2008 年形成的专家共识。美国甲状腺协会及美国临床 内 分 泌 医 师 协 会 ATA有关 TAO 的诊疗指南侧重于 TAO 患者控制甲亢方式的选择而缺少针对 TAO 的具体治疗建议。EUGOGO EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GOGO的推荐的推荐Barta

15、lena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GOGO的推荐的推荐TAOTAO治疗原则治疗原则 1 1非重度活动性非重度活动性TAO (CAS4TAO (CAS4分分) )，一般只需对症治疗，一般只需对症治疗，不需要药物或手术治

16、疗；不需要药物或手术治疗；2 2活动性活动性TAOTAO病人病人(CAS4(CAS4分分) )，则需药物治疗（包括糖，则需药物治疗（包括糖皮质激素）和皮质激素）和/ /或眼眶放疗；或眼眶放疗；3 3重度非活动性重度非活动性TAOTAO，眼球活动严重受限或严重突眼引，眼球活动严重受限或严重突眼引起视功能障碍，药物治疗或放疗疗效甚微或几乎无效，起视功能障碍，药物治疗或放疗疗效甚微或几乎无效，需行手术治疗（眼眶减压术或整复手术）。需行手术治疗（眼眶减压术或整复手术）。 GOGO患者患者改善甲状腺功能改善甲状腺功能力劝戒烟力劝戒烟专科医院就诊专科医院就诊局部检查局部检查鼓励患者鼓励患者 轻度轻度中至重

17、度中至重度威胁视力威胁视力局部检查局部检查等待等待- -观察观察康复手术康复手术 ( (必要时必要时) )稳定无活动稳定无活动有活动有活动无活动无活动糖皮质糖皮质激素治激素治疗疗(+/- (+/- 眶眶放疗放疗) )立即减压手术立即减压手术疗效欠佳疗效欠佳 (1-2 (1-2 周周) )仍有活动仍有活动病情进展病情进展稳定无活稳定无活动动稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗糖皮质糖皮质激素治激素治疗疗(+/- (+/- 眶眶放疗放疗) ) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE Bartalena &

18、; EUGOGO, Thyroid & EJE 20082008轻度轻度GOGO的治疗的治疗 轻度轻度GOGO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV, C)(IV, C) 轻度轻度GOGO患者大多数更适合继续密切观察病情变化患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C)(IV, C) 少数轻度少数轻度GOGO患者生活质量会被深深影响，从而证明患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度应用中重度GOGO治疗方法是有必要的治疗方法是有必要的 (IV, C)(IV, C)Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE

19、 2008Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008中重度中重度GOGO的治疗的治疗 已确立的治疗方法已确立的治疗方法 糖皮质激素糖皮质激素 眶部放射线治疗眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法非公认的治疗方法 环孢菌素环孢菌素 免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点 生长抑素类似物生长抑素类似物 抗氧化剂抗氧化剂 细胞抑制因子细胞抑制因子 利妥昔单抗利妥昔单抗威胁视力威胁视力GO GO (DON)(DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外

20、科眶内减压手术是唯一被证实治疗治疗DONDON有效的有效的 方法方法(III, B)(III, B) 静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素( (iv GCs)iv GCs)是治疗是治疗DONDON的一线用药的一线用药(III, B)(III, B) 如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-21-2周后效果欠佳，或出现了明显的周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行员进行 (IV, C) (IV, C)Bartalena

21、& EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗* * 主要作用机制：主要作用机制： 抗炎、免疫抑制作用；抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纤维细胞的增殖；抑制眼眶成纤维细胞的增殖； 抑制抑制GAGGAG的合成和释放。的合成和释放。 对对TAOTAO治疗：治疗： 1.1.迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。 2.2.对眼外肌病

22、变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。对眼外肌病变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。联合放疗联合放疗联合眶内联合眶内减压手术减压手术联合其他联合其他免疫抑制剂免疫抑制剂全身用药全身用药静脉或口服静脉或口服球后注射球后注射局部治局部治疗疗糖皮质糖皮质激素激素糖皮质激素治疗的方法糖皮质激素治疗的方法 临床效果最佳的是大剂量醋酸甲泼尼龙脉冲疗法。Kahaly等2005年提出了脉冲治疗12周的静脉给药方案,患者先接受甲泼尼龙500 mg/周, 6周后再接受半量的激素即250 mg/周继续治疗6周,药物的总剂量为4.5 g。 球旁注射曲安奈德：(昆明积大制药股份有限公司生产,40 g/L)20 mg/次,每3

23、周1次。曲安奈德是一种在中效糖皮质激素去炎松的结构基础上合成的长效糖皮质激素,不溶于水,局部作用效果更好。曲安奈德药效持久但起效相对较慢,注射后数小时内生效,经12 d达最大效应,作用时间可维持23周。放疗60Co和9Mev-电子束混合线治疗。单一用 6Mv-X 线治疗。照射野：前界：在眼外眦后方，后界：达蝶鞍前方，上界：至眼眶上缘，下界：达上颌窦。照射野面积：4 cm4 cm4 cm6 cm。左、右野各向背部方向后斜5。此野仅包括眼球后区和眼眶周围区域，但不累及角膜、水晶体、垂体和下丘脑等组织。用60Co照射时，因半影问题，需用铅块屏蔽晶体和角膜。常规分次放疗，各眼球后总剂量为20Gy/2w

24、。单侧突眼患者，仅照射患侧眼球后眶区即可。一般放射治疗中急性炎症，如眼睑水肿、眼痛等症开始好转，放疗后23周，最长3个月左右，症状仍会近一步改善。病程越早，放射治疗效果越好。有效率为6590。其中眼球水肿、眼痛等炎性症状改进最为明显，眼球突出和眼球运动障碍次之。随着水肿的好转，眼张力下降、眼球胀痛和眼睑闭合不全等症状也随之有所改善。但约 29的患者放疗后还需做手术，以校正复视或整容。剂量以20 Gy/2周为宜，此剂量是安全而有效的。剂量过低，疗效差；剂量再高，也不能进一步提高疗效，反而可能引起放射性视网膜炎和视神经损伤等不良反应手术治疗手术治疗1 1眼眶减压术：眼眶减压术： 骨性减压术：去除骨

25、壁和骨膜，扩大眼眶内空间，使肿胀的骨性减压术：去除骨壁和骨膜，扩大眼眶内空间，使肿胀的软组织进入邻近空间，解除视神经和眼球的压力。可使眼球软组织进入邻近空间，解除视神经和眼球的压力。可使眼球最大回缩最大回缩15mm15mm，但过度回缩会产生某些并发症，一般眼球回，但过度回缩会产生某些并发症，一般眼球回缩缩5-6mm5-6mm较为安全。较为安全。 脂肪取出术：眼眶脂肪取出减压术是通过内上和外下前眶切脂肪取出术：眼眶脂肪取出减压术是通过内上和外下前眶切开取出眶内脂肪，减轻开取出眶内脂肪，减轻TAOTAO病人的眼球突出，改善症状和恢病人的眼球突出，改善症状和恢复美容。可平均减少眼球突出度复美容。可平

26、均减少眼球突出度1.8mm1.8mm（0-6mm)0-6mm)，比骨性减，比骨性减压术损伤小，并发症少，适合病情已稳定，眼球突出明显而压术损伤小，并发症少，适合病情已稳定，眼球突出明显而无明显视神经病变的病人。无明显视神经病变的病人。手术治疗手术治疗2.2.斜视的眼肌手术：斜视的眼肌手术： 眼外肌纤维化造成的复视多为非对称性眼球运眼外肌纤维化造成的复视多为非对称性眼球运动障碍，药物和放疗无效，需要眼外肌手术治疗。动障碍，药物和放疗无效，需要眼外肌手术治疗。临床病情分期并非界限分明，往往眼外肌炎性肿临床病情分期并非界限分明，往往眼外肌炎性肿胀和纤维化同时存在，复视的程度可随病程及药胀和纤维化同时

27、存在，复视的程度可随病程及药物或放疗出现较大变化，在斜视手术前应对症治物或放疗出现较大变化，在斜视手术前应对症治疗，待病情稳定疗，待病情稳定6 6个月个月1 1年再手术。年再手术。 手术治疗手术治疗3.3.眼睑手术：眼睑手术： 眼险退缩是眼险退缩是TAOTAO最常见，影响外观，眼部不适，严重眼最常见，影响外观，眼部不适，严重眼险退缩可因眼险闭合不全导致角膜溃疡。险退缩可因眼险闭合不全导致角膜溃疡。早期活动期的眼险退缩经局部处理、糖皮质激素或眼眶放疗早期活动期的眼险退缩经局部处理、糖皮质激素或眼眶放疗大多可得到改善。大多可得到改善。晚期肌肉已纤维化的病人需要手术治疗，手术目的在于减轻晚期肌肉已纤

28、维化的病人需要手术治疗，手术目的在于减轻暴露引起的症状，保护角膜及改善美容。暴露引起的症状，保护角膜及改善美容。实施眼睑退缩手术的时间要求在病情稳定实施眼睑退缩手术的时间要求在病情稳定6 6个月以上，如果个月以上，如果病人需要行眼眶减压或眼肌手术，则应在这两种手术以后病人需要行眼眶减压或眼肌手术，则应在这两种手术以后进行。进行。其它治疗其它治疗免疫抑制剂：免疫抑制剂： B B淋巴细胞单抗：利妥昔淋巴细胞单抗：利妥昔 细胞因子调节剂：细胞因子调节剂：甲磺酸伊马替尼，阿达木单抗，甲磺酸伊马替尼，阿达木单抗， 己酮可可碱己酮可可碱 阻断阻断PPAPPPAP途径：途径：沙利度胺，塞来昔布，双氯酚酸沙利

29、度胺，塞来昔布，双氯酚酸 钠钠 硒盐硒盐 静脉注射免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白(IVIGs)(IVIGs)生长抑素生长抑素血浆清除法血浆清除法 利妥昔单抗利妥昔单抗 嵌合体单克隆抗体抗嵌合体单克隆抗体抗CD20CD20抗原抗原 ( (主要在主要在B B细胞表面表达细胞表面表达) ) 影响影响: CD20+ B: CD20+ B细胞减少细胞减少 可能的机制可能的机制: : 补体依赖的细胞毒性补体依赖的细胞毒性; ; 抗体依赖的细胞毒性抗体依赖的细胞毒性; ; 诱导凋亡诱导凋亡 应用应用: B-cell CD20+: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, , 自身免疫性血细胞自身

30、免疫性血细胞减少症减少症, , 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮, Wegener, Wegeners s肉芽肿病肉芽肿病, , 特发性特发性膜性肾小球肾炎膜性肾小球肾炎, , 风湿性关节炎风湿性关节炎, ,天疱疮天疱疮, , 多发性硬化多发性硬化利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗GOGO: : 一例开放的非随机试验一例开放的非随机试验P P (ANOVA) (ANOVA) 利妥昔单抗利妥昔单抗vsvs 糖皮质激素糖皮质激素: : * *NS, NS, * * *0.050.05Salvi, EJE 2007Salvi, EJE 2007皮下注射皮下注射OcterotideOcterotide治疗治疗 OcterotideOcterotide是一种长效的生长激素类似物，其治疗是一种长效的生长激素类似物