口服降糖药物使用原则

1、l增加胰岛素分泌量和速度：磺脲类、非磺脲类增加胰岛素分泌量和速度：磺脲类、非磺脲类胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂l减少肝糖产生：双胍类减少肝糖产生：双胍类l改变营养物质在消化道的吸收：糖苷酶抑制剂改变营养物质在消化道的吸收：糖苷酶抑制剂l增加胰岛素敏感性：噻唑烷二酮类、双胍类、增加胰岛素敏感性：噻唑烷二酮类、双胍类、微量元素微量元素 l减少胰岛素的降解：胰岛素降解抑制剂减少胰岛素的降解：胰岛素降解抑制剂l磺脲类磺脲类l双胍类双胍类l糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂l噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类l非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂l其他：微量元素、胰岛素降解抑制剂、胰岛素其他：微量元素、胰岛素降解抑制剂、胰

2、岛素分泌强化药、脂质代谢调节药、减肥药、升糖分泌强化药、脂质代谢调节药、减肥药、升糖激素拮抗药、中草药等激素拮抗药、中草药等诺和龙诺和龙( (瑞格列瑞格列奈奈) )磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖葡 萄 糖苷 酶 抑 制苷 酶 抑 制剂剂 肠肠道道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂口服药治疗口服药治疗2 2型糖尿病的新典范型糖尿病的新典范l促进胰岛素的分泌，而不增加促进胰岛素的分泌，而不增加B B细胞胰岛素的细胞胰岛素的合成（主要机制）。合成（主要机

3、制）。l长期治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增加长期治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增加胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合。胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合。l增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。活性，减少肝糖产生。l适用于尚有一定残存胰岛适用于尚有一定残存胰岛B B细胞功能的患者。细胞功能的患者。l临床上应用于经饮食于运动疗法血糖仍然控制临床上应用于经饮食于运动疗法血糖仍然控制不佳的不佳的2 2型糖尿病患者。型糖尿病患者。l对空腹高血糖、餐后高血糖及糖化血红蛋白均对空腹高血糖、餐后高血糖及糖化血红蛋白均有降低作用。有降低作

4、用。 磺脲类药物胰岛B细胞受体闭关ATP敏感的钾离子通道细胞内K+正电荷细胞膜去极化 电压依赖性钙离子通道开放细胞外钙离子内流细胞内钙离子胰岛素分泌l格列本脲（优降糖）：格列本脲（优降糖）：2.52.5mg/mg/片，每日剂量片，每日剂量2.5-152.5-15mgmg，如如5 5mgmg以上分以上分2 2次口服。次口服。T1/2:57hT1/2:57hl格列齐特（达美康）：格列齐特（达美康）：8080mg/mg/片，每日剂量片，每日剂量40-40-320320mgmg，分分1-21-2次餐前次餐前3030分钟分钟. . l格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）：格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）：5 5mg/m

5、g/片，每日片，每日剂量剂量10-3010-30mg,mg,如如1010mgmg以上分以上分2-32-3次餐前次餐前3030分钟分钟口服；瑞易宁口服；瑞易宁长效制剂，长效制剂，1 1天天1 1次。次。能能改善早期相胰岛素分泌，较好地降低餐后高血改善早期相胰岛素分泌，较好地降低餐后高血糖。糖。l格列喹酮（糖适平）：格列喹酮（糖适平）：3030mg/mg/片，每日剂量片，每日剂量30-30-240240mg,mg,分分3 3次餐前次餐前3030分钟。分钟。95%代谢产物经代谢产物经胆道排出胆道排出 肝肾功能轻度不全可用肝肾功能轻度不全可用l格列美脲（亚莫利，安尼平）：亚莫利格列美脲（亚莫利，安尼平

6、）：亚莫利1 1mg/mg/片，片，安尼平安尼平2 2mg/mg/片，每日剂量片，每日剂量1-81-8mg,mg,分分1-21-2次口服。次口服。60%60%尿中排泄，尿中排泄，40%40%经胆汁排泄。经胆汁排泄。与受体结与受体结合快、解离也快，而且刺激胰岛素分泌作用受合快、解离也快，而且刺激胰岛素分泌作用受血糖调节，低血糖发生率低而且轻微。还可改血糖调节，低血糖发生率低而且轻微。还可改善胰岛素敏感性。善胰岛素敏感性。l安全安全, ,有效有效, ,目前最常用目前最常用l降低降低FBG,PBG,HbA1c,FBG,PBG,HbA1c,减少减少DMDM慢性并发症慢性并发症l发展到第三代发展到第三代

7、, ,作用持久方便作用持久方便, ,组织特异性高组织特异性高, ,符合生理状态符合生理状态l对副作用对副作用, ,注意观察处理注意观察处理l单用第一年效果显著单用第一年效果显著, ,疗效递减疗效递减, ,约第六年回复约第六年回复治疗前水平治疗前水平l可与双胍类可与双胍类, ,胰岛素增敏剂等联合使用胰岛素增敏剂等联合使用 UGDP:D860D860较安慰剂心血管病死亡率增加较安慰剂心血管病死亡率增加3 3倍倍 临床证据：糖尿病血管成形术后，临床证据：糖尿病血管成形术后，SUSU明显增加明显增加死亡率死亡率4040，住院死亡率明显增加，住院死亡率明显增加 DCCTDCCT和和UKPDSUKPDS皆

8、证实严格控制血糖对微血管并皆证实严格控制血糖对微血管并发症防治的益处，但在大血管并发症防治皆未达发症防治的益处，但在大血管并发症防治皆未达统计学意义统计学意义 选择选择SU必须慎重考虑长期治疗益处和潜在危险必须慎重考虑长期治疗益处和潜在危险SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.ATP ATP 敏感钾通道敏感钾通道

9、组织分布与功能组织分布与功能存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌血管平滑肌细胞细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2. 潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2

10、000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放心外膜上一根动脉的长时间堵心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）灶（缺血预适应现象） IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP。抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的

11、产生IP反应的成分。Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.格列本脲和甲苯磺丁脲抑制缺血适应现象，使得梗死范围加大 格列本脲抑制了心肌线粒体上格列本脲抑制了心肌线粒体上K KATPATP通道的开放通道的开放，从而消除了缺血预适应现象的心脏保护作，从而消除了缺血预适应现象的心脏保护作用。用。(SUR1(SUR1和和SUR2A)SUR2A) 格列美脲与不同的、胰腺特异的受体结合，格列美脲与不同的、胰腺特异的受体结合，因此，不会减少缺血预适应现象。因此，不会减少缺血预适应现象。心血管特点Klepzig et al. Eur Heart J 1999

12、;20:439. Mocanu et al. Circulation 103, 2001; 3111-3116.l抑制肝糖的产生和输出；抑制肝糖的产生和输出；l增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用、增增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用、增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢；加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢；l减少肠道对葡萄糖的吸收；减少肠道对葡萄糖的吸收；l改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，从而改善胰岛素抵抗；作用，从而改善胰岛素抵抗；l降糖外作用：降糖外作用：降低甘油三酯和胆固醇，降低血降低甘油三酯和胆固醇，降低血小板聚集和血液高凝

13、状态。小板聚集和血液高凝状态。能降低大血管能降低大血管并发症及死亡率并发症及死亡率 临床常用二甲双胍临床常用二甲双胍( (降糖片降糖片, ,迪化糖锭迪化糖锭, ,格华格华止止, , 美迪康美迪康) )l苯乙双胍（降糖灵）：苯乙双胍（降糖灵）：2525mg/mg/片，每日剂片，每日剂量量25-7525-75mgmg。l二甲双胍二甲双胍/ /格华止格华止: : 1. 1.二甲双胍：二甲双胍：0.250.25mg/mg/片，每日剂量片，每日剂量0.5-0.5-1.51.5g g。 2. 2.格华止：格华止：0.850.85mg/mg/片，片，0.50.5mg/mg/片，每日片，每日剂量剂量0.5-2

14、.50.5-2.5g g。 l不受用餐时间影响，餐前服用生物利用度更高，不受用餐时间影响，餐前服用生物利用度更高，如有胃肠道反应可随餐或餐后服用，或从小剂如有胃肠道反应可随餐或餐后服用，或从小剂量开始。量开始。l当怀疑合并有导致阻止缺氧地疾病（心、肺功当怀疑合并有导致阻止缺氧地疾病（心、肺功能不全）及引起组织血流减少地疾病（严重感能不全）及引起组织血流减少地疾病（严重感染、休克）时，应停药或慎用。染、休克）时，应停药或慎用。l合并有肝功能异常地肝脏疾病包括酒精性肝病合并有肝功能异常地肝脏疾病包括酒精性肝病时，禁忌使用。时，禁忌使用。l应用含碘造影剂前及线粒体突变型糖尿病，不应用含碘造影剂前及线

15、粒体突变型糖尿病，不宜应用。宜应用。l抑制小肠刷状缘上各种抑制小肠刷状缘上各种糖苷酶，使淀糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。从而降低餐后血糖，而不增加胰岛素分从而降低餐后血糖，而不增加胰岛素分泌。泌。 l拜糖苹：拜糖苹：5050mg/mg/片，每日片，每日100-300100-300mgmg，分分3 3次随餐服用次随餐服用l倍欣：倍欣：0.20.2mg/mg/片，每日片，每日0.60.6mg,mg,分分3 3次随餐次随餐服用服用l米格列醇米格列醇 * * *不良反应主要为胃肠道副作

16、用，如腹胀、不良反应主要为胃肠道副作用，如腹胀、排气多或有腹泻等，但一般随时间而逐渐排气多或有腹泻等，但一般随时间而逐渐好转，可从小剂量开始服用。好转，可从小剂量开始服用。 * * *主要降低餐后血糖，可降低糖耐量减低主要降低餐后血糖，可降低糖耐量减低发展为糖尿病的风险，还可降低大血管并发展为糖尿病的风险，还可降低大血管并发症。发症。l激活激活PPARPPAR ，改善肌肉、脂肪组织与肝脏改善肌肉、脂肪组织与肝脏对胰岛素的敏感性，抑制肝糖的产生对胰岛素的敏感性，抑制肝糖的产生l改善改善细胞功能细胞功能l降糖外作用降糖外作用l罗格列酮（文迪雅）：罗格列酮（文迪雅）：4 4mg/mg/片，每日片，每

17、日2-2-8 8mg,mg,每日每日1-21-2次次l吡格列酮（瑞酮）：吡格列酮（瑞酮）：1515mg/mg/片，每次剂量片，每次剂量1515mg-45mg,mg-45mg,每日每日1 1次或次或2 2次次PPAR PPAR 大量存在于脂肪组织大量存在于脂肪组织受文迪雅作用活化受文迪雅作用活化增加增加GLUT-4表达表达抑制抑制TNFa a导致的胰岛素抵抗导致的胰岛素抵抗脂肪中脂肪中PPAR 活化促进葡萄糖摄取活化促进葡萄糖摄取 减少减少 FFA释放释放 FFA水平降低间接影响肝脏和骨骼肌中的水平降低间接影响肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号传递胰岛素信号传递 抑制高血糖和维持血浆抑制高血糖和维持血浆

18、FFA低水平相结合低水平相结合可以改善可以改善 -细胞功能细胞功能l文迪雅文迪雅/ /瑞彤瑞彤显著降低大血管并发显著降低大血管并发症的多种危险因素症的多种危险因素明显降低内源性胰岛素水平明显降低内源性胰岛素水平明显降低游离脂肪酸水平明显降低游离脂肪酸水平明显降低舒张压明显降低舒张压明显降低甘油三酯明显降低甘油三酯明显降低明显降低TC/HDLTC/HDL比值比值明显降低尿蛋白明显降低尿蛋白增高增高HDLHDLl刺激胰岛素分泌，但在刺激胰岛素分泌，但在细胞膜上的结合位点细胞膜上的结合位点不同于磺脲类，作用快，持续时间短，口服吸不同于磺脲类，作用快，持续时间短，口服吸收快，主要降低餐后血糖。收快，主

19、要降低餐后血糖。l可改善早期相胰岛素分泌，产生类似生理胰岛可改善早期相胰岛素分泌，产生类似生理胰岛素分泌模式，具有较好地降低餐后高血糖及糖素分泌模式，具有较好地降低餐后高血糖及糖化血红蛋白作用，也有一定地降低空腹高血糖化血红蛋白作用，也有一定地降低空腹高血糖作用，且受血糖浓度调节，低血糖发生率低。作用，且受血糖浓度调节，低血糖发生率低。l还可能有保护胰岛还可能有保护胰岛b b细胞作用。细胞作用。 一一. .瑞格列奈瑞格列奈( (诺和龙诺和龙) )l苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物l作用机制及部位作用机制及部位l应用方法应用方法:0.52.0:0.52.0mg Tid,mg Tid,进餐时服进餐时服,

20、,模拟模拟生理胰岛素分泌生理胰岛素分泌, ,适于大多适于大多2 2型型DMDMl疗效和副作用疗效和副作用: :维持长期血糖控制维持长期血糖控制, ,优于格优于格列吡嗪列吡嗪, ,与二甲双胍有协同作用与二甲双胍有协同作用.92%.92%粪便排粪便排泄泄, ,无肾毒性无肾毒性, ,较少低血糖较少低血糖 二二. .那格列奈（唐力和孚来迪）那格列奈（唐力和孚来迪）l氨基酸衍生物氨基酸衍生物l作用机制作用机制l特点特点: :刺激胰岛素的作用快而短暂刺激胰岛素的作用快而短暂l优点优点: :快速降快速降PBG,PBG,较少低血糖发生较少低血糖发生 三三. .类胰高糖素肽类胰高糖素肽-1-1l原为天然存在的肠

21、道多肽激素原为天然存在的肠道多肽激素l作用机制作用机制l皮下注射半衰期太短无法维持治皮下注射半衰期太短无法维持治疗浓度疗浓度l目前在研究其类似物或受体兴奋目前在研究其类似物或受体兴奋剂剂 l微量元素微量元素l3 3 肾上腺素能受体抑制剂肾上腺素能受体抑制剂l胰淀素胰淀素l生长抑素类似物生长抑素类似物-奥曲肽奥曲肽l中草药中草药 l空腹高血糖为主：空腹高血糖为主： （1 1）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍，或）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍，或联合应用联合应用噻唑烷二酮类、磺脲类。噻唑烷二酮类、磺脲类。 （2 2）胰岛素分泌缺陷为主：可选用磺脲类制）胰岛素分泌缺陷为主：可选用磺脲类制剂，以作用时

22、间较长的为佳，可联合应用二甲剂，以作用时间较长的为佳，可联合应用二甲双胍及双胍及噻唑烷二酮类。噻唑烷二酮类。l餐后高血糖为主：餐后高血糖为主： （1 1）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍或）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍或-糖苷酶抑制剂，但用血糖控制不满意可二糖苷酶抑制剂，但用血糖控制不满意可二者联合应用。如血糖仍然控制不满意，可再联者联合应用。如血糖仍然控制不满意，可再联合应用合应用噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促泌剂。噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促泌剂。 （2 2）胰岛素分泌缺陷为主：）胰岛素分泌缺陷为主：-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂和（或）剂和（或）非磺脲类胰岛素促泌剂。非磺脲类胰岛素促泌剂。l空腹及餐后高血糖并存：空腹及餐后高血糖并存： 可根据情况现学则降低空腹高血糖的药物可根据情况现学则降低空腹高血糖的药物（如磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类），如空（如磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类），如空腹血糖满意控制后仍然有餐后高血糖可再联合腹血糖满意控制后仍然有餐后高血糖可再联合应用降低餐后高血糖的药物（如应用降低餐后高血糖的药物（如-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂、制剂、非磺脲类胰岛素促泌剂）。非磺脲类胰岛素促泌剂）。新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者饮食