片剂的制造工艺和设计培训课件

1、片剂的制造工艺和设计片剂的制造工艺和设计片剂的制造工艺和原理片剂的制造工艺和原理l主要内容主要内容1、片剂组成与分类、片剂组成与分类2、片剂概论片剂概论3、片剂设计、片剂设计4、常用片剂技术、常用片剂技术5、片剂的质量评价片剂的质量评价片剂组成与分类片剂组成与分类片剂片剂药物药物+ +辅料辅料制剂技术制剂技术片状或异形片状的制剂片状或异形片状的制剂。已大规模生产销售的片子有：已大规模生产销售的片子有： 1含片 2舌下片 3口腔贴片 4咀嚼片 5分散片 6可溶片7泡腾片 8阴道片与阴道泡腾片 9缓释片 10控释片 11肠溶片片剂概论片剂概论n片剂的辅料组成组成：药物+辅料片剂辅料：辅料：片剂中除

2、主药外一切物质的总称，亦称赋形剂辅料种类辅料种类: : 填充剂 润湿剂与黏合剂 崩解剂 润滑剂片剂概论片剂概论u填充剂稀释剂填充剂稀释剂u 作用：增加片剂重量和体积作用：增加片剂重量和体积u 应用：药物剂量过小应用：药物剂量过小(100mg)u 常用的填充剂：常用的填充剂：u淀粉淀粉u糖粉糖粉u糊精糊精u预胶化淀粉预胶化淀粉u甘露醇甘露醇u硫酸钙硫酸钙 片剂概论片剂概论u润湿剂与黏合剂：润湿剂与黏合剂：u润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。u 常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水 u粘合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘

3、性粘合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘性u 聚维酮聚维酮 (PVP) u 淀粉浆淀粉浆u 糖粉与糖浆糖粉与糖浆u 胶浆胶浆u 纤维素及其衍生物纤维素及其衍生物HPC、HPMC片剂概论片剂概论u崩解剂：促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。崩解剂：促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。u 崩解剂的参加方法崩解剂的参加方法 u内加法：制粒时参加内加法：制粒时参加u外加法：压片时参加外加法：压片时参加 u内外加法：内加内外加法：内加 (5075)；外加法参加；外加法参加(2550) u 崩解剂的作用机制崩解剂的作用机制u 膨胀作用膨胀作用 u 产气作用产气作用 u 毛细管作用毛细管作用 片剂概论片剂

4、概论常用崩解剂常用崩解剂 特点：不溶于水特点：不溶于水 遇水膨胀而不溶化遇水膨胀而不溶化 PVPP CMSNa交联羧纤维素钠交联羧纤维素钠 L-HPC 淀粉淀粉 、MCC、磷酸氢钙、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇泡腾崩解剂泡腾崩解剂外表活性剂外表活性剂片剂概论片剂概论u润滑剂润滑剂 目的目的 粘冲,摩擦力，使片剂顺利加料和出片 作用：作用： 助流作用 抗粘着作用 润滑作用 常用润滑剂：常用润滑剂： a 硬脂酸镁类 b滑石粉 c液状石蜡 e微粉硅胶 f聚乙二醇类 g. 其他 片剂概论片剂概论制备方法制备方法半干式颗粒(空白颗粒)压片法 制粒压片法直接压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法直接粉末(结晶)压

5、片法n湿法制粒压片：n 湿法制粒压片的优点： 应用范围：对湿热稳定的药物n湿法制粒的设备：n挤压制粒方法与设备 ： 摇摆式颗粒机、 高速搅拌制粒机n转动制粒方法与设备 ：流化喷雾制粒法与设备 一步制粒法n喷雾制粒法与设备n枯燥方法和设备： 常压枯燥、 减压枯燥、 喷雾枯燥、 沸腾枯燥、 冷冻枯燥、 红外线枯燥、 微波枯燥、 吸湿枯燥片剂概论片剂概论u 干法制粒适用范围：药物对湿、热不稳定、有吸湿性干法制粒适用范围：药物对湿、热不稳定、有吸湿性u 采用直接压片法流动性差采用直接压片法流动性差u 分类：分类： 滚压法滚压法 、重压法大片法、重压法大片法u粉末直接压片法粉末直接压片法u 药物粉末药物

6、粉末+ +辅料辅料混合混合直接压片直接压片u优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。u适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性u 半干式颗粒压片法半干式颗粒压片法u结晶性药物结晶性药物+ +辅料辅料混合混合直接压片直接压片片剂概论片剂概论n 压片过程可能出现的问题及解决方法n裂片：调整压力；降低车速n松片：添加粘合剂；调整压片n黏冲：重新枯燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头n崩解缓慢：选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；片剂概论片剂概论u 变色和色斑：变色和

7、色斑：针对问题，及时检查；u片重差异过大片重差异过大 重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器；u 叠片：叠片：停机检修；u 卷边：卷边：更换冲头；调整机器u 麻点：麻点：增加颗粒水分片剂概论片剂概论片剂的包衣：片剂的包衣：包衣的概念:(片芯、素片)+衣层 种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣 包衣方法及设备： ( (一一) )滚转包衣法滚转包衣法 ( (二二) )流化包衣法流化包衣法: 片芯流化包衣液喷雾 ( (三三) )压制压制( (干压干压) )包衣法包衣法:压片压制包衣片剂概论片剂概论n 包糖衣的方法 ( (一一) )包糖衣的生产工艺包糖衣的生产工艺 1.隔离层图 包糖衣的生产工艺流程片芯

8、打光包隔离层包粉衣层包有色糖衣层包糖衣层片剂概论片剂概论n 包薄膜衣方法包薄膜衣方法n n一一般薄膜一一般薄膜n 1. 1. 材料材料: :n 常用薄膜衣材料常用薄膜衣材料n a. a.纤维素衍生物：纤维素衍生物：HPMCHPMC、HPCHPC、EC bEC bPVPPVPn c c聚乙二醇聚乙二醇(PEG) d(PEG) d聚丙烯酸聚丙烯酸树脂类树脂类 n 其他常用的材料：其他常用的材料：n增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。 成品图 包薄膜衣的生产工艺流程片芯喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥片剂概论片剂概论 (二)肠溶衣 使在胃中保持

9、完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。 1包肠溶衣主要材料2包衣的问题和解决方法 不能平安通过胃部肠内不能溶解其他 三半薄膜衣 片剂概论片剂概论片剂设计片剂设计片剂设计与其他制剂设计一样，是新药研究和开发的起点。片剂制剂设计的内容：对活性成分的性质尤其理化性质、药理学药动学等有较全面的认识； 理化性质：溶解度和Pka、熔点、多晶型、分配系数、外表特征以及吸湿性、粉体学特性等。 药理学药动学：是制剂技术选择的关键，尤其是药物在体内的吸收、分布、转运、代谢。片剂设计片剂设计选择辅料，进行处方和制备工艺优选。 辅料：首先优先选择国外同品种所采用的辅料； 其次在本钱相当的情况下优选国外同品种所采用的辅料；

10、再者根据药物结构或相容性实验选用其他辅料。 例： 对于慢溶解、高溶胀型药物质粘合剂应防止使作K30类高分子亲水性材料。片剂设计片剂设计 制备工艺：根据药物的根本性质选择制备工艺 药物见光分解的那么避光操作 药物对湿不稳定性可采用干法压片 药物对高温不稳定的可采用低温枯燥或干法压片 药物与酸不稳定的可采用肠溶材料进行包衣 药物难溶于水的可采用增溶技术：如固体分散技术、微粉化技术、加外表活性剂、包合技术等等。片剂设计片剂设计处方优选：处方优选： 选择相应的辅料与制备工艺进行处方优选，确认限制性参数和非限制性参数。 常用方法有：正交试验设计 均匀设计 单纯形优化法 实验设计法 片剂设计片剂设计u片剂

11、设计原那么u 药物能长时间放置稳定，保持药物有效剂量；u 能够便捷地进行大生产、运输、销售、贮存 ；u 考虑患者的依从性；u 防止药物在体内转运过程中的破坏； u 保证体外溶出或释放与体内吸收相关； u 要考虑吸收部位与特点。常用片剂技术常用片剂技术l固体分散技术固体分散技术l包合技术包合技术l掩味技术掩味技术l包合技术包合技术常用片剂技术常用片剂技术u固体分散技术：是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。药物固体分散技术：是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。药物通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物。药物以分子、胶通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物。药物以分子、胶态、

12、微晶、无定形状态存在分散介质中。态、微晶、无定形状态存在分散介质中。u用途：提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。用途：提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。u 阻止药物释放，到达缓释或控释目的。阻止药物释放，到达缓释或控释目的。 u 提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。u 提高药物的稳定性提高药物的稳定性u本卷须知：固体分散体存在老化问题！本卷须知：固体分散体存在老化问题！常用片剂技术常用片剂技术u载体材料具备的条件：载体材料具备的条件：u (1)平安：无毒、无致癌平安：无毒、无致癌;u (2)有

13、效：使药物到达最正确的分散效果有效：使药物到达最正确的分散效果;u (3)稳定：不与药物反响稳定：不与药物反响 ，不影响药物的稳定性测定，不影响药物的稳定性测定; u (4)经济经济: 价廉，易得。价廉，易得。u 常用载体材料：聚乙二醇类常用载体材料：聚乙二醇类(PEG) 、 聚维酮类聚维酮类(PVP) 、外表活性、外表活性剂类、有机酸类；纤维素剂类、有机酸类；纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂类；纤维素类、聚丙烯酸树脂类；纤维素类(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类(、号号)常用片剂技术常用片剂技术u固体分散体的类型固体分散体的类型1.简单低共熔混合物微晶形式2.固态溶液分子状态

14、3.共沉淀物非结晶性无定形物与载体材料、药物与载体材料的比例、制备工艺有关常用片剂技术常用片剂技术u固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1.熔融法：适用于热稳定药物、熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEG类、 枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和挥发。2.溶剂法：适用于对热不稳定或易挥发的药物；缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。3.溶剂-熔融法；4.溶剂-喷雾；5.研磨法；6.其它：螺旋挤压等。常用片剂技术常用片剂技术固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别 溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法常用片剂技术常用片剂技术n包合技术n一种分子客分子被包藏于

15、另一种分子主分子的空穴结构内，形成包合物。n用途n影响溶解度n增加稳定性n液体药物粉末化n减小挥发性药物挥发n掩盖气味n 调节释放速率n 提高生物利用度n 降低刺激性与毒副作用常用片剂技术常用片剂技术u包合材料u环糊精系列：水溶性GCYD、HPCYD、MCYD；疏水性ECYDu壳聚糖系列u尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等u注意：包合材料多数本钱不低！常用片剂技术常用片剂技术u包合物的制备u饱和水溶液法重结晶法、共沉淀法u研磨法u冷冻枯燥法u喷雾枯燥法u其它： 超声等常用片剂技术常用片剂技术u影响包合的因素u投料比u包合的方法u工艺条件：温度、搅拌强度、枯燥方法等。u竞争性底物常用片剂技术

16、常用片剂技术u包合物的鉴别X射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法薄层色谱法紫外分光光度法常用片剂技术常用片剂技术n掩味技术掩味技术主要是消除苦味技术，常用方法l矫味剂l苦味阻滞剂l苦味消除剂l碱性化合物l阳离子聚合物l包衣技术常用片剂技术常用片剂技术矫味剂：矫味剂：甜味剂：通过甜味掩盖药物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等甜味剂：通过甜味掩盖药物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等芳香剂：通过嗅觉来到达改善药物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠芳香剂：通过嗅觉来到达改善药物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠萝香精、橘子香精等萝香精、橘子香精等胶浆剂：可以干扰味蕾的味觉而到达矫味的胶浆剂：可以干扰味蕾的味觉而到达矫味的

17、 目的。常用的胶浆剂有目的。常用的胶浆剂有淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等泡腾剂：通过麻痹味蕾而矫味，常用的有枸橼酸、碳酸氢钠泡腾剂：通过麻痹味蕾而矫味，常用的有枸橼酸、碳酸氢钠常用片剂技术常用片剂技术苦味阻滞剂：苦味阻滞剂：通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，如核苷酸。苦味消除剂：苦味消除剂：能有效消除药物的苦味而不会破坏其成分。这种苦味消除剂含有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸的酯或其盐。碱性化合物：碱性化合物：如氧化镁阳离子聚合物：阳离子聚合物：Eudragit E 100、Eudragit EP包衣技术：包衣技术：能较好地掩

18、盖药物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、肠溶性材料(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纤维素等 )。 片剂质量评价片剂质量评价n片剂的强度以及影响片剂强度的因素片剂的强度以及影响片剂强度的因素u强度测定方法:脆碎度试验、硬度测定u影响片剂强度的因素原、辅料性质的影响：1、原、辅料的物性2、原、辅料的结晶形态3、原料的熔点 4、原料的其他性.加压条件的影响：1、压片力大小的影响 2、加压时间的影响粒度的影响：1、原料粒度的影响 2-粒子聚集体的影响润滑剂的影响 ：2、润滑剂降低结合了 2、润滑剂用量及混合条件的影响 3、助流剂

19、和润滑剂的相互作用粘合剂的影响： 1、粘合剂的品种 2、粘合剂用量的影响含水量的影响片剂质量评价片剂质量评价n片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素n崩解的机理崩解的机理n崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解 1、淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质、淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质 2、淀、淀粉受压变形的性质粉受压变形的性质 3、压片力与片剂崩解的关系、崩解剂增强片剂的吸、压片力与片剂崩解的关系、崩解剂增强片剂的吸水性水性n润湿热、其他润湿热、其他n影响片剂崩解的因素影响片剂崩解的因素n片剂空隙状态的影响片剂空隙状态的影响 1、原、辅料的性质、原、辅料的性质 2

20、、压片力及颗粒性质、压片力及颗粒性质n片剂的润湿性对崩解的影响片剂的润湿性对崩解的影响 1、疏水性润滑剂、疏水性润滑剂2、外表活性剂、外表活性剂n崩解剂的影响崩解剂的影响 1、崩解剂的品种和用量的影响、崩解剂的品种和用量的影响 2、崩解剂参加方法的影响、崩解剂参加方法的影响n粘合剂的影响、贮存的影响、其他影响因素粘合剂的影响、贮存的影响、其他影响因素 片剂质量评价片剂质量评价n影响溶出的因素影响溶出的因素n药物理化性质对溶出的影响药物理化性质对溶出的影响n药物的外表积药物的外表积n药物的晶型药物的晶型n形成复合物形成复合物片剂质量评价片剂质量评价u影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响u亲水性辅料能促进药物溶出亲水性辅料能促进药物溶出 1、疏水性药物粒子外包亲水性的、疏水性药物粒子外包亲水性的“膜可促进其溶出作用与其品种有关膜可促进其溶出作用与其品种有关 2、疏水性药物与亲水性、疏水性药物与亲水性辅料混合可促进其溶出辅料混合可促进其溶出 3、亲水性辅料促进溶出的作用与其品种、亲水性辅料促进溶出的作用与其品种有关有关 4、亲水性辅料促进溶出作用与其用量有关、亲水性辅料促进