在飞检大背景下如何做好生产过程控制

1、LOGO在飞检大背景下在飞检大背景下如何做好生产过程控制如何做好生产过程控制 传统传统GMP认证理念：认证理念：关注关注GMP条款的符合性条款的符合性，当发现与条，当发现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。这种这种被动符合的理念被动符合的理念导致很多企业在执行导致很多企业在执行GMP管理的过程中管理的过程中往往会往往会走形式走形式。 目前国内目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向有效有效的合规性转变的合规性转变；以；以风险管理为基础风险管理为基础的质量管理体系成为企业的质量管理体

2、系成为企业保证产品质量的关键；单一的保证产品质量的关键；单一的GMP认证、跟踪检查的监管模认证、跟踪检查的监管模式向以风险为基础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断式向以风险为基础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断创新的检查模式。创新的检查模式。Contents 药品质量实现基础药品质量实现基础1 GMP对生产控制的要求对生产控制的要求2 生产过程控制关键点生产过程控制关键点3 GMP和飞行检查常见缺陷分析和飞行检查常见缺陷分析4一、药品质量实现基础一、药品质量实现基础Text1Text2Text3Text4Text5资源配置资源配置（硬件和软件）（硬件和软件）质量手册质量手册（明确质量目标

3、）（明确质量目标）组织架构组织架构（职责分工明确）（职责分工明确）风险管理风险管理（识别、评估和控制）（识别、评估和控制）持续改进持续改进（偏差、纠正和预防）（偏差、纠正和预防）药品质量实现基础药品质量实现基础质量管理体系建立质量管理体系建立 人是生产过程人是生产过程控制中最活跃的控制中最活跃的能动因素，人既能动因素，人既有积极的一面，有积极的一面，也有消极的一面，也有消极的一面，很多时候员工不很多时候员工不会做你想要的事，会做你想要的事，只会做你要检查只会做你要检查的事的事。 不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准，最后形成一系列岗位的知识、能力、经

4、验和，最后形成一系列岗位的知识、能力、经验和培训内容的矩阵，称之为培训内容的矩阵，称之为“人员能力矩阵人员能力矩阵”进一步进一步制定制定出每一个出每一个岗位岗位的人员应经过何种的人员应经过何种培培训训，并通过了何种，并通过了何种考核标准考核标准才能获得上岗资格才能获得上岗资格的批准。的批准。通过通过风险评估制定风险评估制定的岗位职责标准确定出每一的岗位职责标准确定出每一个岗位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位上工作的人员只有个岗位上工作的人员只有具备具备了何种了何种知识、能知识、能力和经验才能力和经验才能胜任该岗位的职责？胜任该岗位的职责？药品质量

5、实现基础药品质量实现基础人员管理和培训人员管理和培训药品质量实现基础药品质量实现基础人员管理和培训人员管理和培训药品质量实现基础药品质量实现基础人员管理和培训人员管理和培训 岗位岗位/功能功能GMP知识知识药学药学/化学化学生产生产工艺工艺厂房厂房设施设施无菌无菌净化净化安全安全知识知识设备设备维护维护物料物料管理管理管理管理能力能力生产生产经理经理III级级III级级III级级II级级II级级II级级I级级II级级III级级经理经理助理助理III级级II级或级或III级级III级级II级级II级级II级级I级级I级级II级级生产生产主管主管II级级II级级II级级I级级II级级I级级I级级I

6、级级I级级洁净操洁净操作人员作人员I级级I级级I级级基础基础知识知识I级级/II级级I级级基础基础知识知识基础基础知识知识包装临包装临时人员时人员基础基础知识知识基础基础知识知识基础基础知识知识基础基础知识知识基础基础知识知识基础基础知识知识例例:生产部各岗位能力矩阵生产部各岗位能力矩阵应有预先制定的标准，根据岗位的风险级别确定培训考核和上岗批准的标准和应有预先制定的标准，根据岗位的风险级别确定培训考核和上岗批准的标准和程序；该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、部门介绍、程序；该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、部门介绍、GMP的基的基础知识、必要的法规知识、岗位要求的基本技能

7、、相关标准操作规程等内容。础知识、必要的法规知识、岗位要求的基本技能、相关标准操作规程等内容。人员职位晋升或岗位调换时，在进入新职位或岗位之前必须要进行人员职位晋升或岗位调换时，在进入新职位或岗位之前必须要进行与新岗位工作相适应的岗位培训与新岗位工作相适应的岗位培训应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保掌握相关内容掌握相关内容应对所有在岗人员的能力进行定期评估，根据差距分析确定培训需求清单和培训应对所有在岗人员的能力进行定期评估，根据差距分析确定培训需求清单和培训计划。适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的培训；

8、关键人员的特殊计划。适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的培训；关键人员的特殊培训；重点标准操作规程的重复培训培训；重点标准操作规程的重复培训在人员操作引起的偏差中，培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调查在人员操作引起的偏差中，培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调查为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员招聘和任职批准过程的问题，还为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员招聘和任职批准过程的问题，还是培训课程设置或培训内容的问题。是培训课程设置或培训内容的问题。药品质量实现基础药品质量实现基础人员管理和培训人员管理和培训培训的关键内容培训的关键内容:必要性必要性时效性时效性有效

9、性有效性药品质量实现基础药品质量实现基础人员管理和培训人员管理和培训培训效果的定期评估培训效果的定期评估:要求二：要求二：标识完整、清晰标识完整、清晰要求四：要求四：行为符合行为符合SOP要求一：要求一：现场整洁、有序现场整洁、有序要求三：要求三：记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、清晰、及时药品质量实现基础药品质量实现基础现场管理现场管理工作习惯工作习惯物料存贮管理物料存贮管理物料发放管物料发放管理理物料使用管理物料使用管理 车间暂存区域应合理规划，车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转过程，便于物料使用流转过程，存放避免物料出现混淆存放避免物料出现混淆； 物料和产品储存是否与规物料和产

10、品储存是否与规定条件一致，并有记录；定条件一致，并有记录；储存过程关注温湿度敏感储存过程关注温湿度敏感物料，比如冷藏物料、需物料，比如冷藏物料、需要避光储存的物料等等要避光储存的物料等等； 不合格品、回收、返工、不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别重新加工物料管理应特别注意注意 使用人员应核对或复核什么？使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批号、数量等品名、规格、批号、数量等； 检查物料质量状态符合要求。检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期如合格标识、有效期； 零头先发，先进先出，双方零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名台帐记

11、录、签名； 物料外观确认。如：颜色、物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、包装是否粒度、是否结块、包装是否破损等，出现异常及时上报破损等，出现异常及时上报和现场和现场QA。 领用：按批生产领用：按批生产/包装指令或包装指令或者生产信息核对确认，确保者生产信息核对确认，确保准确无误准确无误； 称量：确保称量环境与使用称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时双人独立级别一致。称量时双人独立符合，复核内容包括物料品符合，复核内容包括物料品名、规格、数量、批号及电名、规格、数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是子秤是否经过校验，记录是否准确、完整、及时否准确、完整、及时； 存放：按品种一批集中存放，

12、存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名、规格、做好标识，标明品名、规格、批号、数量等信息批号、数量等信息； 投料前：再次核对物料信息、投料前：再次核对物料信息、物料外观。物料外观。数量、帐、卡和实物一致数量、帐、卡和实物一致；放行控制明确，质量主导放行控制明确，质量主导物料退库管理物料退库管理 完整包装物料称量或使用完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录密封，做好标识记录； 退库前应经现场退库前应经现场QA确认，确认，如物料信息、密封等符合如物料信息、密封等符合要求方可办理。要求方可办理。药品质量实现基础药品质量实现基础物料管理物料管理正确的

13、操作正确的操作合理的维护保养合理的维护保养定期的校准定期的校准药品质量实现基础药品质量实现基础设备管理设备管理 文件管理：文件管理：确定岗位操作相关确定岗位操作相关SOP内容的内容的适应性适应性、可操作性可操作性 及文件及文件版本的有效性版本的有效性 记录管理：记录管理：保证保证受控、完整性受控、完整性1、现场不能出现过时现场不能出现过时或或旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作如清场、操作SOP；2、批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺应应保持保持一致一致。1

14、、记录的版本控制记录的版本控制；2、记录应有连续性：预装订的记录或页码受控记录应有连续性：预装订的记录或页码受控；3、记录的发放、或打印时间应有记录记录的发放、或打印时间应有记录；4、记录的更换应受控记录的更换应受控；5、记录记录应应完整归档和保存完整归档和保存药品质量实现基础药品质量实现基础文件和记录管理文件和记录管理填写填写记录要求：记录要求：ALCOA+CCEAv Attributable A 可追溯可追溯的；的；v Legible L 清晰的清晰的、可见的可见的；v Contemporaneous C 同步的同步的（与操作同步生成与操作同步生成/录入录入）；）；v Original O

15、 原始的第一手收据，未经转手的原始的第一手收据，未经转手的；v Accurate A 准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误错误；v Complete C 完整的完整的、无遗漏无遗漏；v Consistent C 一致的一致的：与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致实际操作者一致；v Enduring E 长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除、丢弃丢弃v Available A 可获得的数据在审计时可见，不被隐藏可获得的数据在审计时可见，不被

16、隐藏填写填写记录记录常见的问题常见的问题v 缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；v 记录不清晰；记录不清晰；v 记录不原始（记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，废图谱上，手上，衣服上，后抄写衣服上，后抄写）；v 提前做记录，事后做补记录（提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做假提前和后补都是做假）；v 签名不全、签名不清晰潦草签名不全、签名不清晰潦草、签名签名不签日期不签日期；v 笔误修改不规范；笔误修改不规范；v 填写不完整（有空格）；填写不完整（有空格）；v 填写一致性（日期、时间、药

17、品名称、计量单位、小数点保留数不填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）；一致）；v 用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；v 代签名（核对笔迹）和代写记录代签名（核对笔迹）和代写记录；v 用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。净化系统运行净化系统运行人员更衣流程人员更衣流程清场工作台清场工作台生产环境保障生产环境保障洁净环境的日常洁净环境的日常监测监测项目包括：项目包括：压差、温压差、温湿度、尘埃粒子、沉湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面降菌、浮游菌、表面微生物。

18、微生物。药品质量实现基础药品质量实现基础环境管理环境管理二、二、GMP对生产控制的要求对生产控制的要求SMPSOP要求要求GMP对药品生产过对药品生产过程控制的通用要求程控制的通用要求国家法规及规范要求国家法规及规范要求企业质量管理体系要求企业质量管理体系要求GMP对生产控制的要求对生产控制的要求GMP对药品生产过程控制的通用要求对药品生产过程控制的通用要求v 人员人员培训培训；v 物料物料贮存、发放、使用及退库；贮存、发放、使用及退库；v 标标志、志、标识标识；v 现场定置管理与受控现场定置管理与受控；v 收率与物料平衡收率与物料平衡；v 防止污染与交叉污染防止污染与交叉污染；v 物料转运与

19、控制物料转运与控制；v 工艺规程与规范操作工艺规程与规范操作；v 偏差与偏差与变更；变更；v 洁净区控制与管理洁净区控制与管理；v 设备管理与维护设备管理与维护；v 中间控制与检测中间控制与检测GMP对药品生产过程控制的通用要求对药品生产过程控制的通用要求v 关键的测量关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段v 应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较；v 严格执行中间控制的检查、取样和检测严格执行中间控制的检查、取样和检测；v 应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量

20、的影响或应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响潜在影响；v 需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放；v 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施规程，并采取有效的防范措施GMP对药品生产过程控制的通用要求对药品生产过程控制的通用要求产品研发工艺注册批准工艺工艺验证批生产v根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；v根据工艺规程来制定批生产记录；根据工艺规程来制定批生产记录；v工艺验证输入结果

21、必须跟注册批准的工艺一致工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致；v批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工艺一致；须与批准的工艺一致；v批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细三、三、生产过程关键控制点生产过程关键控制点生产工艺规程生产工艺规程及岗位及岗位SOPv工艺规程工艺规程及要求及要求v各工序所需要的各工序所需要的设备设备；v生产生产工艺参数工艺参数v生产生产环境环境要求要求v检验检验步骤及步骤及标准标准为了为了确保确保产品产品质量质量满足质量满足质量标准标准要求，对要求，对生产过程中生

22、产过程中影影响响产品质量的产品质量的各个各个因素因素进行进行控制控制。过程控制过程控制目的目的基础基础职责职责* 质量部门质量部门：QAQC现场监控、现场抽验现场监控、现场抽验* 生产部门：生产部门： 制定工艺规范，负责实制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。施生产、过程检验及监控。从技术角度对工艺规范进从技术角度对工艺规范进行审核。行审核。*设备部设备部：负责按要求为生产提供适负责按要求为生产提供适宜的环境，宜的环境，负责测量设备校验及设备负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。预防维修管理工作。v 生产前：生产前： 生产生产现场现场检查：生产现场已按标准检查：生产现场已按标准清洁清洁

23、程序进行了清洁，任何部程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。 生产生产环境环境检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合符合生产工艺要求生产工艺要求。 生产生产设备设备检查：生产设备的各项功能符合生产要求检查：生产设备的各项功能符合生产要求； 生产生产物料物料检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。种类及数量应符合生产工艺要求。 生产生产参数参数检查：直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文检查

24、：直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。件规定。 生产生产文件文件的检查的检查生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制的时机与控制重点v生产期间：生产期间： 应应定定时时对生产现场、环境、物料、生产设备及对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参工艺参数设置数设置进行再进行再确认确认，已确保以上生产条件始终符合生，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产工艺要求。 产品质量检查：生产过程中应产品质量检查：生产过程中应定定时时对所生产的对所生产的产品质产品质量特性量特性进行进行检查和监控检查和监控。检查结果应符合过程控制标。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量

25、特性（如：准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用控制图的形式对其波动情况片重、灌装量等）应采用控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制的时机与控制重点v生产生产结束后结束后： 应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁清洁，剩余物料及废弃物料剩余物料及废弃物料按规定按规定移出移出生产现场。生产现场。 保证生产所使用的保证生产所使用的物料物料流向正确，生产结束后应对流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及

26、有印刷所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行文字的包装材料数量进行平衡平衡，平衡结果应符合规，平衡结果应符合规定要求。定要求。生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制示例生产过程控制示例v清场确认清场确认： 四清：四清：清洁清洁、清物料清物料、清文件（清记录）清文件（清记录）、清状态清状态 重点工序：配重点工序：配液、液、灌灌装装、轧盖、灯检、包材准备、包、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码装、打码 周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁生产过程控制示例生产过程控制示例v现场物料控制现场物料控制： 现场物料：原辅料、内包材

27、、印刷性包材、稀配液、现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品待灯检品、待包装品、成品 控制内容：控制内容：品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识 关注各工序对特殊物料的处理：关注各工序对特殊物料的处理： 不合格品不合格品 尾数尾数 取样取样生产过程控制示例生产过程控制示例v状态标识控制状态标识控制： 文件、记录标识：文件、记录标识：有效版本控制有效版本控制 设备状态设备状态标识：完好运行待修停用标识：完好运行待修停用 各种各种容器标识容器标识：已清洁待清洁有效期限：已清洁待清洁有效期限 生产生产区域状态标识区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用

28、情况：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 生产状态生产状态标识：生产品名批号生产开始时间标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等：校验合格有效期停用校验不合格等生产过程控制示例生产过程控制示例v卫生管理控制卫生管理控制： 洁具洁具管理：分类、整洁管理：分类、整洁 工衣工衣清洗：时限、清洗：时限、编号编号、区分、区分 更衣要求：标准更衣程序更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录生产清洁、消毒：规定、执行和记录生产过程控制示例生产过程控制示例v记

29、录管理控制记录管理控制： 记录版本要记录版本要受控受控，发放归档要及时。，发放归档要及时。 准确准确及时及时字清晰，内容字清晰，内容真实真实不抄写。不抄写。 记录记录完整完整不空格，不适用格填不空格，不适用格填NA 更改不能涂刮抹，画横签名加日期。更改不能涂刮抹，画横签名加日期。 名写全称不简写名写全称不简写, 重复内容不点点。重复内容不点点。 操作复核字要签操作复核字要签, 代人签名有风险。代人签名有风险。四、四、GMP和飞行检查和飞行检查常见缺陷分析常见缺陷分析2016年年12月月9-10日安国市祁澳中药饮片有限公司飞行检查日安国市祁澳中药饮片有限公司飞行检查（二）（二）现场检查现场检查期

30、间期间发现发现该公司该公司员工员工（尹倩）正在（尹倩）正在补填写补填写煅磁石（批号：煅磁石（批号：1604041151）炮炙锅次炮炙锅次记录记录、质量受权人已签字盖章的、质量受权人已签字盖章的成品成品放行单放行单（NO:16-04-009）；）；现场有质量受权人已签字盖章的空白现场有质量受权人已签字盖章的空白成品放行单成品放行单（文件编码：（文件编码：JL01018）、）、生产负责人已签字的空白生产负责人已签字的空白批包装指令批包装指令（文件编码：（文件编码：JL01003）、）、空白空白批生产记录批生产记录（文件（文件编码：编码：JL01028）等。）等。空白记录空白记录未受控未受控2016

31、年年11月月14-16日上海庆安药业集团宿州制药有限公司飞行检查日上海庆安药业集团宿州制药有限公司飞行检查v 批生产记录的不真实批生产记录的不真实批号为批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点个别操作人员签字时间节点与与企业考勤企业考勤表上登记的出勤时间不一致表上登记的出勤时间不一致。如：。如：11月月11日生产批号为日生产批号为151101黄黄芩浸膏粉时，芩浸膏粉时，批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当天下批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当天下午午4点上班，到第二天（点上班，到第二天（11月月12日）早上日）早上2:45一直在班，而企业考一直在班，而企业考勤表上显示该人员于勤表上显示该人员于11月月11日上午日上午7:52进厂、进厂、11:30出厂，下午出厂，下午13:45进厂、进厂、19: