缓、控释制剂处方前研究学习教案

1、会计学1缓、控释制剂处方缓、控释制剂处方(chfng)前研究前研究第一页，共28页。第1页/共27页第二页，共28页。理化性质 (Physical & Chemical Property)溶解度 (Solubility)解离(ji l)常数 (Dissociation Constant, pKa)油水分配系数 (Log P & Log D)特性溶出速率 (Intrinsic Dissolution)引湿性 (Hygroscopicity)药物-辅料兼容性物理兼容性 (Physical Compatibility)化学兼容性 (Chemical Compatibility)稳定性

2、 (Stability)药物在溶液中的稳定性 (Solution Stability)固态药物稳定性 (Solid State Stability)第2页/共27页第三页，共28页。第3页/共27页第四页，共28页。第4页/共27页第五页，共28页。溶解度溶解度通常用于开发通常用于开发(kif)(kif)缓控释制缓控释制剂的药物的水溶性要适宜，溶剂的药物的水溶性要适宜，溶解度太低解度太低(0.01 mg/mL)(0.01 mg/mL)的药物的药物要考虑采取相应措施来加以改要考虑采取相应措施来加以改善。善。通常通过测定药物在一系列不通常通过测定药物在一系列不同同pHpH下的热力学平衡溶解度对下的

3、热力学平衡溶解度对药物的溶解度进行评价。药物的溶解度进行评价。第5页/共27页第六页，共28页。解离常数解离常数 药物的解离常数反映了药物在不同药物的解离常数反映了药物在不同pHpH环境环境(hunjng)(hunjng)下的解离程度。当环境下的解离程度。当环境(hunjng)pH(hunjng)pH值与值与药物药物pKapKa值比较接近时，较小的值比较接近时，较小的pHpH变化就会引起药物解离程度的较大的变化，从而显著影响溶变化就会引起药物解离程度的较大的变化，从而显著影响溶解度。解度。由于非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的由于非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的p

4、Ka pKa 和吸收环境和吸收环境(hunjng)(hunjng)之间的之间的关系很重要。了解药物的关系很重要。了解药物的pKapKa值就可以估算出在一定值就可以估算出在一定pHpH条件下分子型药物和离子型药物的比例，条件下分子型药物和离子型药物的比例，从而对缓控释制剂处方设计提供重要参考依据。从而对缓控释制剂处方设计提供重要参考依据。第6页/共27页第七页，共28页。 油水分配系数油水分配系数 油水分配系数反映油水分配系数反映(fnyng)(fnyng)出药物的亲水出药物的亲水/ /亲脂亲脂程度，不同给药途径的缓控释制剂的要求不尽相程度，不同给药途径的缓控释制剂的要求不尽相同。同。 通常采用

5、水/正辛醇法来测定 油 水 分 配(fnpi)系数。第7页/共27页第八页，共28页。特性溶出速率特性溶出速率 特性溶出速率是指固体药物在单位时间内从单位面积溶出的特性溶出速率是指固体药物在单位时间内从单位面积溶出的量。一般而言，如果固体药物的特性溶出速率大于量。一般而言，如果固体药物的特性溶出速率大于1mg/(mincm2) 1mg/(mincm2) ，该药物在制备成口服固体制剂时，其溶，该药物在制备成口服固体制剂时，其溶出过程一般不会成为吸收的限速过程。出过程一般不会成为吸收的限速过程。特性溶出速率是药物固有的物理特性，利用相应的模具就可特性溶出速率是药物固有的物理特性，利用相应的模具就可

6、以以(ky)(ky)在溶出度测定仪上完成测定。在溶出度测定仪上完成测定。第8页/共27页第九页，共28页。引湿性引湿性 药物引湿性是在进行缓控释制剂处方设计药物引湿性是在进行缓控释制剂处方设计(shj)(shj)之前要考虑的重要之前要考虑的重要影响因素，药物的引湿性过强不仅影响制剂的稳定性，减短货架寿命，影响因素，药物的引湿性过强不仅影响制剂的稳定性，减短货架寿命，同时也给制剂的生产带来困难，给生产环境湿度的控制提出更高的要同时也给制剂的生产带来困难，给生产环境湿度的控制提出更高的要求。求。药物的引湿性可以通过测定其平衡吸湿曲线来加以分析和评价。药物的引湿性可以通过测定其平衡吸湿曲线来加以分析

7、和评价。第9页/共27页第十页，共28页。药物-辅料兼容性试验是指在加速试验条件下(40, RH75%)确定药物和辅料之间是否存在物理或化学相互作用的过程，通过兼容性试验可以减少辅料选择的风险。无论是膜控型还是骨架型缓控释制剂(zhj)都需要利用各种性能优异的新辅料来实现缓控释的目的。因此，考察药物与各种新型辅料之间的兼容性是不可或缺的。 化学兼容性：主要通过测化学兼容性：主要通过测定药物定药物-辅料混合物在加速辅料混合物在加速试验前后药物含量和有关试验前后药物含量和有关物质含量的变化物质含量的变化(binhu)来衡量药物来衡量药物-辅料的化学兼辅料的化学兼容性。容性。第10页/共27页第十一

8、页，共28页。 物理兼容性物理兼容性 主要通过主要通过X-射线粉末衍射、射线粉末衍射、DSC、TGA等手段来等手段来监测监测(jin c)药物药物-辅料混合物在加速试验过程中辅料混合物在加速试验过程中是否存在物理相互作用。是否存在物理相互作用。第11页/共27页第十二页，共28页。第12页/共27页第十三页，共28页。 多晶型现象多晶型现象 晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式, 同一物质具有同一物质具有(jyu)两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象晶型的现象称为多晶现象(polymo

9、rphism)。 多晶型的种类多晶型的种类 构象型多晶型：晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶构象型多晶型：晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象型多晶型体称为构象型多晶型 。 构型型多晶型：晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶构型型多晶型：晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型型多晶型。体称为构型型多晶型。 色多晶型：药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶色多晶型：药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种晶体称为色多晶型。的颜色，这种晶体称为色多晶

10、型。 假多晶型：药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在假多晶型：药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型。晶格中而构成分子复合物，称假多晶型。第13页/共27页第十四页，共28页。 药物晶型的确定药物晶型的确定 通常用于晶型确定的检测手段有通常用于晶型确定的检测手段有X-射线粉末射线粉末(fnm)衍射、衍射、DSC、TGA、扫描隧道电镜等。、扫描隧道电镜等。第14页/共27页第十五页，共28页。多晶型的制备多晶型的制备重结晶法：选用不同溶剂在一定条件下进行重结晶，可以制备重结晶法：选用不同溶剂在一定条件下进行重结晶，可以制备不同的晶型。结晶时，改变、控制

11、结晶条件（浓度、温度）、不同的晶型。结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温度）、结晶速率，可以得到不同晶型。结晶速率，可以得到不同晶型。 熔融法：一般情况下，低熔点的晶型能在一定温度条件下转化熔融法：一般情况下，低熔点的晶型能在一定温度条件下转化为高熔点的晶型。将低熔点的晶体加热熔化后即可转型。为高熔点的晶型。将低熔点的晶体加热熔化后即可转型。 粉碎研磨粉碎研磨(ynm)法：粉碎研磨法：粉碎研磨(ynm)时，由于机械力作用，时，由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积增大，局部能量增高，引起晶型的可使晶体粒子变小，表面积增大，局部能量增高，引起晶型的错位和晶型边界变形，从而产生新的晶型或晶型转变

12、。错位和晶型边界变形，从而产生新的晶型或晶型转变。 第15页/共27页第十六页，共28页。 多晶型现象的影响多晶型现象的影响 同一物质同一物质(wzh)不同晶型的稳定性、溶解度、引湿性、不同晶型的稳定性、溶解度、引湿性、熔点等理化性质都可能存在或大或小的差异。熔点等理化性质都可能存在或大或小的差异。 在适当的条件下各种晶型之间可以相互转换。在药物制在适当的条件下各种晶型之间可以相互转换。在药物制剂的生产制备过程中，许多因素会影响到晶型的转变，为确剂的生产制备过程中，许多因素会影响到晶型的转变，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解与掌握晶型转保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解与掌握

13、晶型转变的因素，以利于合理设计处方，制定工艺方案，避免产生变的因素，以利于合理设计处方，制定工艺方案，避免产生不希望的晶型。不希望的晶型。 因此，在缓控释制剂开发过程中要充分考虑到药物不同因此，在缓控释制剂开发过程中要充分考虑到药物不同晶型理化性质的差异以及晶型之间的相互转换对药品质量及晶型理化性质的差异以及晶型之间的相互转换对药品质量及临床药效的影响，以保证制剂的安全性、有效性和稳定性。临床药效的影响，以保证制剂的安全性、有效性和稳定性。第16页/共27页第十七页，共28页。药物的粉体学性质研究可以为处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据。药物粒度分布粒度分布表示不同粒径的

14、粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。药物粒径的大小对其溶解速率有直接的影响，粒径越大则溶解速率越慢，因此在设计缓控释制剂(zhj)处方时必须要充分考虑药物粒径对释药速度的影响。第17页/共27页第十八页，共28页。药物流动性药物流动性 粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，常用于衡量流动性的指标有：度、空隙率等有关，常用于衡量流动性的指标有：休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力 和 粒 子 间 摩 擦 力 的 作 用 ， 当 这 些 力 达 到 平

15、衡力 和 粒 子 间 摩 擦 力 的 作 用 ， 当 这 些 力 达 到 平 衡(pnghng)时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。的自由斜面与水平面所形成的最大角。流出速度：流出速度： 将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述流动性。的时间来描述流动性。压缩度：压缩度压缩度：压缩度=（振实密度（振实密度松密度）松密度）/振实密度振实密度100%，它是衡量粉体流动性的重要指标，其大小反，它是衡量粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。映粉体的凝聚性、松软状态。第18页/共27页第十九页，共28页。第19页/共27页第二十页，共28页。第20页/共27页第二十一页，共28页。第21页/共27页第二十二页，共28页。第22页/共27页第二十三页，共28页。许多药物在在整个消化道的吸 收不是(b shi)均匀的，并且有些药物还有主动转运吸收或外排现象的存在，因此通过对药物吸收区域及吸收特性的研究可以对制剂处方的设计起指导作用。对于吸收差的药物，除了延长其在胃肠道的滞留时间，还可以使用吸收促进剂。第23页/共27页第二十四页，共28页。第24页/共27页第二十五页，共28页