第17-口服定时、定位释药系统

1、口服定时、定位口服定时、定位释药系统释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是是根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（、定时钟（time clock)、闹钟、闹钟(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time co

2、ntrolled explosive system)。（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。的定时释药制剂。 如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨日清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。

3、该病节律变化的需要。（1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用普通片薄膜包衣技术制成。1. 膜包衣技术膜包衣技术 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗半渗透型透型、溶蚀型溶蚀型和和膨胀型膨胀型三类。半渗透型脉三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加

4、致孔剂；冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素，羟乙基纤维素（HEC）等。）等。2. 压制包衣技术压制包衣技术 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和塞由

5、底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。酶层组成。 口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。释、控释释放药物的剂型。 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统胃定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统统和结肠定位释药系统(OCDDS)。靶向制剂靶向制剂 靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给

6、药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。细胞或细胞内结构的给药系统。 利用人体生物学特性，如利用人体生物学特性，如pH梯度梯度(口服制剂的结肠口服制剂的结肠靶向靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：如：pH值值) 和一些物理手段和一些物理手段(如：磁场如：磁

7、场)，将药物传送到，将药物传送到病变器官、组织或细胞。病变器官、组织或细胞。 药剂学方面稳定性低或溶解度小；药剂学方面稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；值等）； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；特异性； 临床方面的治疗指数临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之中毒剂量和治疗剂量之比比)低和解剖屏障或细胞屏障等。低和解剖屏障或细胞屏障等。 成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集定位浓集、控制释药控制释药以以及及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素

8、，即靶向制剂不仅三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。而载体应无遗留的毒副作用。 按分布水平可分为三级。按分布水平可分为三级。一级一级指到达靶组织或指到达靶组织或靶器官，靶器官，二级二级指到达细胞，指到达细胞，三级三级指到达细胞内指到达细胞内的特定部位。的特定部位。 按靶向性原动力可分为按靶向性原动力可分为被动靶向制剂被动靶向制剂、主动靶主动

9、靶向制剂向制剂和和物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂等。等。 被动靶向制剂：粒径被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 主动靶向制剂：修饰主动靶向制剂：修饰 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰 1.相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶 3.峰浓度比峰浓度比Ce Ce

10、=(Cmax)p/(Cmax)s 注：注：p和和s分别表示药物制剂及药物溶液分别表示药物制剂及药物溶液 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。靶向制剂的载体。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。内吞、融合等。 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥

11、药效。包括修饰的药物地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 修饰方法：修饰方法：表面修饰；表面修饰；连接特定的配体，连接特定的配体，连接单克隆抗体。连接单克隆抗体。1.1.修饰的脂质体修饰的脂质体（1 1）长循环脂质体）长循环脂质体（2 2）免疫脂质体）免疫脂质体（3 3）糖基修饰的脂质体）糖基修饰的脂质体2.2.修饰的纳米乳修饰的纳米乳3.3.修饰的微球修饰的微球4.4.修饰的纳米球修饰的纳米球（1 1）聚乙二醇修饰的纳米球）聚乙二醇修饰的纳米球（2 2）免疫纳米球）免疫纳米球 1.前体药物（前体药物（prod

12、rug） 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。发挥其治疗作用。 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：条件：使前体药物转化的反应物或酶均应仅在使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药前体药物能同药物的受体充分接近；物的受体充分接近；酶须有足够的量以产生足酶须有足够的量以产生足够量的活性药物；够量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部产生的活

13、性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 药物的大分子复合物借助药物的大分子复合物借助EPREPR效应（肿瘤血管对效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶的的环境或蛋白酶的作用下

14、，聚合物降解，药物释放，发挥作用。的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。2. 药物大分子复合物药物大分子复合物 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。靶向制剂。 1.磁性微球磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊磁性纳米囊 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且

15、质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热

16、区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。1.热敏脂质体热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，