亚胺培南治疗神经重症患者的安全性

1、Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407亚胺培南亚胺培南 对于中枢神经系统对于中枢神经系统(CNS)紊乱或损伤重症患者的紊乱或损伤重症患者的院内感染院内感染(包括细菌性脑膜炎包括细菌性脑膜炎)常推荐常推荐经验性广谱经验性广谱抗菌治疗抗菌治疗 亚胺培南抗菌活性强，常用于重症院内感染患者亚胺培南抗菌活性强，常用于重症院内感染患者的经验性治疗；但由于的经验性治疗；但由于担心增加癫痫发作风险担心增加癫痫发作风险，使使亚胺培南在此类患者中的应用受到限制亚胺培南在此类患者中的应用受到限制为了正确评估全身感染或脑为了正确评估全身感染或脑膜炎神经重症监护

2、患者，接膜炎神经重症监护患者，接受亚胺培南治疗后由药物导受亚胺培南治疗后由药物导致的癫痫发作风险，指导临致的癫痫发作风险，指导临床用药，床用药， Hoffman J等对相等对相关研究进行了回顾与综述关研究进行了回顾与综述Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407l 自自20世纪世纪80年代中期，碳青霉烯开始应用于临床年代中期，碳青霉烯开始应用于临床l 随着时间的推移，尤其是致病菌对三代头孢菌素耐药率的随着时间的推移，尤其是致病菌对三代头孢菌素耐药率的增加，增加，碳青霉烯类在抗感染治疗领域的地位日益上升碳青霉烯类在抗感染治疗领域的地位日益上升

3、l 碳青霉烯对大多数碳青霉烯对大多数G+菌和菌和G-菌仍保持很强的抗菌活性菌仍保持很强的抗菌活性，因此在无病原学结果及药敏结果的情况下，因此在无病原学结果及药敏结果的情况下，临床医生常经临床医生常经验性使用该类药物治疗重症感染患者验性使用该类药物治疗重症感染患者Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407 由于存在中枢神经系统功能紊乱，神经重症监护患者的癫痫发作风险增加 当此类患者合并感染时，应避免使用癫痫发作风险高的的抗菌药物亚胺培南治疗神经重症监护患者的安亚胺培南治疗神经重症监护患者的安全性如何？全性如何？亚胺培南能否用于该类患者的治疗？

4、亚胺培南能否用于该类患者的治疗？Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407亚胺培南治疗神经重症监护患者的亚胺培南治疗神经重症监护患者的安全性综述安全性综述Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407研究研究研究设计研究设计N(例例)患者患者感染类型感染类型给药剂量给药剂量Verwaest C 等等随机、多随机、多中心对照中心对照研究研究212存在中枢神存在中枢神经系统或其经系统或其他可能导致他可能导致癫痫发作疾癫痫发作疾病的患者未病的患者未纳入研究纳入研究下呼吸道感染下呼吸道感染腹腔感染腹

5、腔感染脓毒症脓毒症菌血症菌血症复杂尿路感染复杂尿路感染皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染亚胺培南和美罗亚胺培南和美罗培南的给药剂量培南的给药剂量均为均为1g q8hColardyn F等等开放性、开放性、III期研究期研究204存在中枢神存在中枢神经系统疾病经系统疾病的患者未纳的患者未纳入研究入研究同上同上Garau J等等多中心、多中心、开放性研开放性研究究152存在中枢神存在中枢神经系统疾病经系统疾病的患者未纳的患者未纳入研究入研究同上同上Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407研究研究不良事件发生率不良事件发生率癫痫发作率癫痫发作率V

6、erwaest C 等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：2.9%(3/105)美罗培南组美罗培南组:3.7%(4/107) 亚胺培南组患者有亚胺培南组患者有1例患者报道癫痫发作，例患者报道癫痫发作，可能与药物相关可能与药物相关Colardyn F等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：10%(12例例)美罗培南组美罗培南组:9%(10例例)未出现癫痫发作的报道未出现癫痫发作的报道Garau J等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：15%(11例例)美罗培南组美罗培南组:17%(13

7、例例)亚胺培南组：共亚胺培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作与脑出血同时发生，与脑出血同时发生，1例患者在治疗完成例患者在治疗完成后后72h癫痫发作癫痫发作美罗培南组：共美罗培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作后心跳鄹停，后心跳鄹停，1例患者癫痫例患者癫痫发作可能发作可能与使与使用氟马西尼相关用氟马西尼相关亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且部分癫痫发作与药物无关部分癫痫发作与药物无关Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407 以上研究显示亚胺培

8、南治疗重症感染患者的不良事件发生率(包括癫痫发作风险)与美罗培南相当，两者癫痫发生率低，且部分癫痫发作与药物无关 但以上研究的患者不包含存在中枢神经系统疾病或其他增加癫痫发作风险的患者。当患者存在中枢神经系统疾病或其当患者存在中枢神经系统疾病或其他增加癫痫发作的风险时，采用亚他增加癫痫发作的风险时，采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作机率是胺培南治疗的患者癫痫发作机率是否增加？否增加？Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407癫痫发作率癫痫发作率 虽然数据显示，存在中枢神经系统疾病患者的癫痫发作率高于无虽然数据显示，存在中枢神经系统疾病患者的癫痫

9、发作率高于无CNS疾病的患者疾病的患者 但所有患者中出现与药物相关或可能与药物相关癫痫发作的患者仅但所有患者中出现与药物相关或可能与药物相关癫痫发作的患者仅16例例(0.9%), 16例患者其肌酐清除率均下降，且体重较低，年龄较大例患者其肌酐清除率均下降，且体重较低，年龄较大. 近近70%的癫痫发作与药物无关的癫痫发作与药物无关(36/52)N=1754 一项一项III期临床研究，期临床研究，91%纳入研究的纳入研究的患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病(卒中、脑肿瘤、卒中、脑肿瘤、癫痫发作史、头部创伤癫痫发作史、头部创伤

10、)、肾功能衰竭，患者均采用、肾功能衰竭，患者均采用亚胺培南亚胺培南2g/天治疗天治疗52/175413/150739/247Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407 亚胺培南是治疗重症感染患者的起始经验性治疗药物，且药物导致的亚胺培南是治疗重症感染患者的起始经验性治疗药物，且药物导致的癫痫发作率低癫痫发作率低 当患者合并当患者合并CNS疾病疾病(包括脑膜炎包括脑膜炎)时，虽然患者的癫痫发作率比未合时，虽然患者的癫痫发作率比未合并并CNS疾病的患者高，但直接由药物导致的癫痫发作率低并不高疾病的患者高，但直接由药物导致的癫痫发作率低并不高合并

11、合并CNS疾病的患者，由于潜在的中枢神经系统功能紊乱，本身可能疾病的患者，由于潜在的中枢神经系统功能紊乱，本身可能增加癫痫发作风险增加癫痫发作风险因患者肾功能不全或其他因素导致患者亚胺培南给药剂量超出推荐给药因患者肾功能不全或其他因素导致患者亚胺培南给药剂量超出推荐给药剂量，同样可增加癫痫发作风险剂量，同样可增加癫痫发作风险Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407存在存在CNS疾病的患者比例疾病的患者比例癫痫发作的患者中，存在癫痫发作的患者中，存在CNS疾病的患者比例远高于无癫痫发作的患者疾病的患者比例远高于无癫痫发作的患者N=1754

12、一项一项III期临床研究，期临床研究，91%纳入研究的纳入研究的患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病(卒中、脑肿瘤、卒中、脑肿瘤、癫痫发作史、头部创伤癫痫发作史、头部创伤)、肾功能衰竭，患者均采用、肾功能衰竭，患者均采用亚胺培南亚胺培南2g/天治疗天治疗39/52208/1702Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407 一项一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率65岁岁)癫痫发作率癫痫发作率亚胺

13、培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407l 研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增加，尤其是肾功能不全患者加，尤其是肾功能不全患者l 研究显示，研究显示，50%的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调整给药剂量而导致整给药剂量而导致Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403

14、407The safety profile of Imipenenm/Cilastatin: Worldwide clinical experience based on 3470 patients. J Antimicrob Chemother 18(suppl E):193202,1986研究研究研究设计研究设计N(例例)患者患者给药剂量给药剂量癫痫发作率癫痫发作率Pestotnik SL等等回顾性观回顾性观察研究察研究195170%的患者肾功能的患者肾功能异常，异常，6%的患者存的患者存在在CNS疾病、疾病、0.6%存在癫痫发作史存在癫痫发作史0.2%(4例例)患者出现患者出现癫痫发作，

15、癫痫发作，4例患者例患者的给药剂量都超过的给药剂量都超过了该患者肾功能状了该患者肾功能状态下应给予的给药态下应给予的给药剂量剂量为了降低癫痫发作的风险，应根据患者肾功能状态为了降低癫痫发作的风险，应根据患者肾功能状态合理调整亚胺培南给药剂量合理调整亚胺培南给药剂量Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407泰能泰能(亚胺培南亚胺培南 /西司他丁钠西司他丁钠)说明书说明书：当病人肌酐清除率为当病人肌酐清除率为6-20ml/min/1.73m2时，使用时，使用500mg的剂量，的剂量，可能增加引起癫痫发作的可能增加引起癫痫发作的危险危险若肌酐清除

16、率若肌酐清除率5ml/min/1.73m2时，不应使用泰能静脉滴注，除非时，不应使用泰能静脉滴注，除非病人在病人在48小时内能进行小时内能进行血液透析血液透析病人在血液透析后应用泰能静脉滴注，并于透析后以每病人在血液透析后应用泰能静脉滴注，并于透析后以每12小时间小时间隔隔使用使用如发生病灶震颤、肌阵挛或癫痫时，应作神经病学检查评价；如原如发生病灶震颤、肌阵挛或癫痫时，应作神经病学检查评价；如原来未进行抗惊厥治疗，应给予来未进行抗惊厥治疗，应给予治疗治疗(例如例如：安定安定)泰能泰能说明书说明书感染程度感染程度 亚胺培南给药剂量亚胺培南给药剂量给药间隔时间给药间隔时间每日总剂量每日总剂量轻度轻

17、度#250mg6h1.0g中度中度500mg8h1.5g1000mg12h2.0g严重的敏感细菌感染严重的敏感细菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌所由不太敏感的病原菌所引起的严重和引起的严重和/或威胁生或威胁生命的感染命的感染1000mg8h3.0g1000mg6h4.0g泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低#常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推

18、荐的每天最高总剂量不超过每天高总剂量不超过每天50毫克毫克/千克体重或每天千克体重或每天4克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，本品的剂量可用至每天本品的剂量可用至每天 90毫克毫克/千克体重，分次给药，但每天不超过千克体重，分次给药，但每天不超过 4克克感染程度感染程度 肾功能正常患肾功能正常患者对用的每日者对用的每日总剂量总剂量肾功能损害患者剂量调整肾功能损害患者剂量调整肌酐清除率肌酐清除率ml/min/1.73m2 41-70 21-40 6-20轻度轻度1.0g250mg 每每8h250m

19、g 每每12h250mg 每每12h中度中度1.5g250mg 每每6h250mg 每每8h250mg 每每12h中度或中度或严重的敏严重的敏感细菌感染感细菌感染2.0g500mg 每每8h250mg 每每6h250mg 每每12h由不太敏感的病由不太敏感的病原菌所引起的严原菌所引起的严重和重和/或威胁生命或威胁生命的感染的感染3.0g500mg 每每6h500mg 每每8h500mg 每每12h4.0g750mg 每每8h500mg 每每6h500mg 每每12h泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低 l 亚胺培南治疗存在中枢神经系统紊乱或损伤重症患者的癫亚胺培南治疗存在中枢神经系统紊乱或损伤重症患者的癫痫发作率低，且与美罗培南相当痫发作率低，且与美罗培南相当l 为了减少癫痫发作，应合理给药并密切监测，尤其是老