第四章 生物碱1029

1、第四章 天然产物化学天然产物化学 它是最古老、最广泛使用的麻醉剂。可以缓解肉体的痛苦 。u生物碱是科学家们研究最早、具有生物活性的一类天然有机化合物。也是天然有机化合物中最大的一类化合物。一、概述一、概述十九世纪1806年由法国化学家F泽尔蒂纳从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)。现从自然界中分离得到约10000种全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种一、概述植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如： 鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱麻黄碱止喘作用 金鸡纳树皮中的奎宁治疗疟疾 长春花中的长春碱长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱小檗碱抗菌消炎作用 曼陀罗中的曼陀罗中的山莨菪碱山莨

2、菪碱抗中毒性休克作用罂粟罂粟麻黄麻黄金鸡纳金鸡纳长春花长春花黄连黄连东方麻醉剂曼陀罗- 镇痛麻醉、止咳平喘华佗与麻沸散水浒传中的“智取生辰纲”， 晁盖、吴用蒙汗药 毒扁豆碱解毒一、概述生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱（可卡因）可卡因 可卡因是从古柯科植物古柯中提取的一种白色晶状的生物碱。古柯是生长在南美洲的一种灌木，咀嚼古柯叶可减轻疼痛感、饥饿感和疲劳感。由于可卡因对中枢神经系统产生很强烈的兴奋作用，因

3、而人吸可卡因，可出现类偏执精神病，有迫害、嫉妒、妄想等症状，会无端使用暴力。一、概述植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。NCH3COOCH3OCC6H5O(CH3CH2)2NCH2CH2OCC6H4NH2O可卡因（cocaine普鲁卡因（procaine）化学合成工作者对它进行结构改造，从中找到普鲁卡因，不但结构较古柯碱简单，毒性也大大地被降低了，成为临床广泛使用的局部麻醉药物。一、概述OHONHHOCH3NCH3C2H5OOC吗啡（morphine） 度冷丁（dolantin）鸦片的主要成分吗啡具有强烈的麻醉、镇痛作用，对吗啡（mo

4、rphine）的研究导致了镇痛药度冷丁（dolantin）的发现。 罂粟罂粟h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内；h多数有较强的生理活性生理活性。一、概述分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂 粟科、毛茛科等植物中。生物碱的定义一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等； 特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等， 无机酸：硫酸、盐酸等（吗啡和小檗碱）。3.苷 类：以苷的形式存在于植物中；4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基 常以甲酯形式存在。存在形式存

5、在形式HCCHCOOHCOOHHOHO一、概述酒石酸HOOOHOOHOHO柠檬酸OOHOHOOHO乌头酸OHOHOOHOHOOOHOH绿原酸一、概述命名规则命名规则1. 类型的命名基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)1806法国化学家F泽尔蒂纳Morphine一、概述分类方法分类方法1. 1.按植物来源分类；按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.2.按化学结构分类按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.3.按来源结合化学分类；按来

6、源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。本本 章章 内内 容容结构特点结构特点二、分类有机胺类有机胺类 氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine 麻黄是毒品之一，能够兴奋中枢神经，升高血压，扩大支气管作用，可治哮喘。长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药物品进行管制。 二、分类刘易斯刘易斯 2000-11-16 PPA的停用引发了康泰克PPA危机 苯丙醇胺， N-去甲麻黄碱,俗名“去甲麻黄碱”或“美沙芬”HOHNH2CH3HPPA出血性

7、中风 2001年9月3日不含PPA!冰毒即甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有“大力丸”之称。感冒药源何变成兴奋剂？ 麻黄碱竟是冰毒、摇头丸主要原料！冰毒摇头丸 冰毒最早由日本人发明。二次大战时，日本侵略者给士兵服用冰毒以提高战斗力。50年代在我国叫“抗疲劳素片”。 冰毒虽然问世较晚，但是它见效快、药效维持时间长的特点使它蔓延速度极快。1996年11月25日联合国禁毒署在上海召开的国际兴奋剂专家会议上，一致认为苯丙胺类兴奋剂将逐步取代的鸦片、海洛因、大麻、可卡因等常用

8、毒品，成为21世纪全球 范围滥用最为广泛的毒品。C H2C HC H3N H C H3麻黄碱(1 R ,2 S )二、分类有机胺类MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对生物体子宫有增强其紧张性与节律性的作用二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。 NHNH吡咯四氢吡咯二、分类吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用二、分类吡咯衍生物NO

9、ONM eM eM eHO HO HOO野百合碱（有抗癌活性）NNOO一叶萩碱兴奋中枢神经二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶衍生的生物碱。NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱杀虫用于生产戒烟药、急救药、止咳药二、分类由六氢吡啶（哌啶）衍生的生物碱。NNONNOO苦参碱氧化苦参碱Matrineoxymatrine双向免疫调节剂,乙肝病毒,苦参碱是天然植物农药苦苦 参参 【功能主治】清热解毒，杀虫，利尿。用于热痢，便血，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风。 清热解毒：乙肝的治疗 祛风止痒 ：适于风疹瘙痒，疮，疥，皮癣，麻风二、分类二、分类莨菪烷（莨菪烷（tropanetropan

10、e）衍生物）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 古柯生物碱（coca alkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分类颠茄生物碱（belladonna alkaloids）莨菪碱（阿托品，atropin）CHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine 阿托品是从颠茄和其他茄科植物提取出的一种有毒的白色结晶状生物碱,主要用其硫酸盐解除痉挛,减少分泌,缓

11、解疼痛（胃绞痛）,散大瞳孔。 从曼陀罗的叶、花、根、种子中分离得到。二、分类 曼陀罗又叫做醉心花、狗核桃、醉仙桃、疯茄儿、南洋金花、山茄子、凤茄花 主要含东莨菪碱、山莨菪碱，其次有阿托品、阿朴阿托品、红古豆碱 等等。 全草有毒，以果实特别是种子毒性最大，嫩叶次之。干叶的毒性比鲜叶小。 小说中的蒙汗药，医学里的麻醉剂二、分类东方麻醉剂- 镇痛麻醉、止咳平喘华佗与麻沸散 “东莨菪碱”水浒传中的“智取生辰纲”， 晁盖、吴用蒙汗药 毒扁豆碱解毒曼陀罗花与罂粟花二、分类古柯生物碱（coca alkaloids）古柯碱（可卡因）cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分类喹啉衍生物N12345678

12、喹 啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水二、分类异喹啉衍生物异喹啉衍生物OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可卡因相似，但无成瘾性，可替代可卡因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分类OHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine风湿性关节炎和神经痛二、分类( (七七) )吲哚（吲哚（yinduoyinduo）衍生物）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱治疗产后子宫出血、子宫复旧不良

13、、月经过多二、分类（七）吲哚衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。莫氏玫瑰树二、分类( (八八) ) 嘌呤（嘌呤（purinepurine）衍生物）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤，香菇柄eritadenine具降血脂作用二、分类( (九九) ) 甾体生物碱类甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱Peimine止咳化痰、清热散结二、分类( (十十) ) 萜生物碱类萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH

14、3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱消除癌症放疗、化疗后的副作用和恢复体能抗癌、防癌、抗衰老乌头碱Aconitine神经痛和痛风乌头碱中毒剂量(口服)0.2毫克，致死量2.5毫克。二、分类( (十一十一) ) 大环生物碱类大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分本本 章章 内内 容容三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态形态多数为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱（烟碱，尼古丁）nicoti

15、ne槟榔碱arecoline2.颜色颜色多为无色或白色，少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（黄色）（无色）三、理化性质（一）一般性质三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱（黄色）三、理化性质（一）一般性质3.味味 觉觉 多具苦味。4.挥发性挥发性多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性旋光性多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。具酚羟基者常称为酚性生物碱6.溶解度溶解度(1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CH

16、Cl3 H+ OH-非酚性 较弱 脂溶性 + + 季铵碱 强 水溶性 + + +两性 Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +三、理化性质（一）一般性质 6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键三、理化性质（一）一般性质6.溶解度 (2)成盐Alk 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。

17、三、理化性质（二）碱性 （二）碱性 1.碱性的来源碱性的来源N:N:H+ H+生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法HBBHKb 生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb表示，也可用其共轭酸的酸式离解常数pKa表示. B H2O BH + OH- 碱 酸 共轭酸 共轭碱 目前，生物碱碱性大小统一用pKa表示，pKa越大，碱性越强 。三、理化性质（二）碱性pKa: 11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素（1）杂化方式N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka

18、= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP3 )三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74电子效应：连接供电基团则使碱性增强。电子效应：连接供电基团则使碱性增强。空间位阻：使碱性变弱。空间位阻：使碱性变弱。三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应pKa : 11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCO

19、N CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。NCOR.酰胺结构OONONNONNMeMeOMe胡椒碱咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（3）立体因素叔胺分子碱性降低但如：苦参碱使碱性增强NNO161苦参碱N.三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHC

20、H3麻黄碱伪麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键pKa=9.74pKa=9.58三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季铵铵仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性三、理化性质（二）碱性 比较碱性强弱：NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH12

21、3evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 用途： 鉴别（检查生物碱有无）试管定性反应、TLC或 PPC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。主要内容： 1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 1.沉淀试剂金属盐类碘碘- -碘化钾碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀碘化铋钾碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色红棕色沉淀碘化汞钾碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色类白色沉淀,

22、若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色黄色晶形沉淀三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 1.沉淀试剂酸类硅钨酸硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸类苦味酸苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚 黄色黄色复盐雷氏铵盐雷氏铵盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色紫红色三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 2.反应原理：生成更大的多分子复盐和络盐NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物碱盐碘化铋钾NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生

23、物碱盐+ -苦味酸三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）三、理化性质（三）沉淀反应（三）沉淀反应 4.结果的判断（1）鉴别时每种生物碱需采用三种以上沉淀试剂； （沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀三、理化

24、性质常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H2OH+/H2OOH- / CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理） 生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。 季铵碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）1.季铵碱的成盐NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）2.含氮杂缩醛Alk的成盐质子与

25、RO-结合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）2.含氮杂缩醛Alk的成盐NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亚胺盐）（内脂环开裂，质子与COO 结合）-三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk质子化多在碳上，而非氮原子三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐三

26、、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应三、理化性质（四）成盐（四）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphylline三、理化性质（五）显色反应（五）显色反应Labat反应 5%没食子酸的醇溶液 具有亚甲二氧基亚甲二氧基结构生物碱呈翠绿色Vitali反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有苄氢

27、存在则呈阳性反应 深紫暗红最后颜色消失三、理化性质（六）C-N键的裂解反应（六）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）生物碱的结构测定 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation） 2.Emde降解反应（Emde degradation） 3.von Braun三级胺降解(von Braun ternary amine degradation）三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼消除（Hofmann elimination）通过此消除反应，可以了解氮原子在分子中的结合状态，是早年测定生物碱结构的一种非常重要的手段。MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵 化CH3IOH

28、-H2ONMe3+烯三甲 胺水+-H消除三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼消除（Hofmann elimination）机理：羟基离子进攻氮原子的-质子，脱水而形成烯键，同时伴随N-C键的断裂。因此霍夫曼消除的必要条件是氮的位应有质子。对于伯胺、仲胺或叔胺则应先用碘甲烷和氧化银进行彻底甲基化，生成季铵碱后再进行霍夫曼消除。MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵 化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲 胺水+-H消除三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼消除（Hofmann elimination）氮原子在侧链上的生物碱需通过一次霍夫曼消除（断裂一 个N-C键）即可得

29、到三甲胺。 氮原子在环中的生物碱 需通过23次霍夫曼消除才能得到 三甲胺。 MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵 化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲 胺水+-H消除三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼消除（Hofmann elimination）NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼消除（Hofmann elimination） 反应条件： N原子的位具有H；三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 2. 埃姆特降解反应（Emde degradation

30、）四氢喹啉不能发生霍夫曼消除反应，而是亲核取代反应占优势，N-C不易断裂。NMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或H2ONMe3+H2O三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 2. 埃姆特降解反应（Emde degradation）埃姆特（Emde）降解改进了霍夫曼降解。将季铵碱卤化物的溶液或水溶液用钠汞齐处理，使N-C键裂解，得到脱胺化合物和三甲胺。NMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或H2ONMe3+H2O三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emd

31、e degradation）位无H时，或位有电负性基团时钠汞齐/EtOH季铵卤化物C-N键断裂三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C-N键上如：娃儿藤碱（tylophorine）NMeOMeMeOMeOOMeNMeOMeMeOMeOOMe+Emde开裂苄基键三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解（布朗反应 ）以溴化氰为试剂直接使N-C键断裂，不要求-质子的存在，故可用于无-质子的含氮化合物的降解 三级胺溴化氰溴代烷二取代氨基氰化物+NRNRNCBr+R-BrCNBr三、理

32、化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (1)反应机制NR1R3R2CNBrNR1R3R2CNNR1R2CNNHR2R1.Br-+R3-Br酸水解脱-CN二级胺溴代烷亲核试剂亲核试剂三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (1) 机理机理：叔胺和氰发生亲核取代，溴离子与烷基再发生亲核取代，使N-C键断裂，生成二取代氨基氰化物，再进一步水解生成羧酸，脱羧即成仲胺。NR1R3R2CNBrNR1R3R2CNNR1R2CNNHR2R1.Br-+R3-Br酸水解脱-CN二级胺溴代烷亲核试剂亲核试剂三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von

33、Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N-烷基取代，体积小者易被取代裂除。OAcOAcONMeOAcOAcONCN二乙酰吗啡碱CNBr二乙酰吗啡碱降解产物三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N原子的、为不饱和体系，则N原子的位C-N键易断裂（如：苄基或丙烯基）。NAcOAcOMeNAcOAcOMeBrCNCNBr二乙酰阿朴菲降解产物三、理化性质（六）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 C-N键中碳原子处于苯环中，则多不反应。NMeBrCNNMeBrNMeCNN-

34、甲基二氢吲哚碱27a碳原子处于苯环中三、理化性质（一）一般性质（二）碱性（三）沉淀反应（四）成盐（五）显色反应（六）C-N键的裂解反应本本 章章 内内 容容四、提取分离（一）提取 1. 1.酸水提取法酸水提取法, , 离子交换树脂法、沉淀法 2.2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 3.3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 此法缺点： 提取液

35、体积较大（浓缩困难） 提取液中水溶性杂质多 解决方法： （1）离子交换树脂法 （2）沉淀法 四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （1）离子交换树脂法RSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氢离子型阳生物碱盐阳离子交换树脂的铵盐游离生物碱OH-如：有机溶剂提取Alk离子交换树脂四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提碱沉法适用于碱性弱的生物碱药 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；

36、加NaCl达饱和掌叶防已碱四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 雷氏铵盐沉淀法适用于季铵碱B+ NH4Cr(NH3)2(SCN)4(BCr(NH3)2(SCN)4)Ag2SO4B2SO4+ AgCr(NH3)2(SCN)4BaCl2BaSO4+ B . Cl四、提取分离（一）提取水溶液水溶液沉淀沉淀( (雷氏复盐雷氏复盐) )雷氏铵盐沉淀雷氏铵盐沉淀沉沉 淀淀滤滤 液液滤液滤液 (B(B2 2SOSO4 4) )硫酸钡沉淀硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）四、提取分

37、离（一）提取 2.醇类溶剂提取法 生 药H+ / H2O药 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱碱性较弱的碱亲水性亲水性AlkAlkCHCl3沉 淀AlkAlkOH-/H2O CHCl3四、提取分离（一）提取 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法生生 药药残残 渣渣CHClCHCl3 3CHClCHCl3 3H H+ +/H/H2 2OO碱化（如碱化（如NHNH4 4OHOH）（使）（使AlkAlk游离）游离）渗滤（或浸渍）（如渗滤（或浸渍）（如CHClCHCl3 3等）等）H H+ +/H/H2 2OOOHOH- -/H/H2 2OOAlkAlk沉淀沉淀亲水性亲水性AlkAl

38、k碱性较弱的碱性较弱的AlkAlk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法（二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法四、提取分离（二）分离 1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题： 所选溶剂pH值多少为宜？ 萃取几次能完全？ 萃取溶剂的最佳体积？四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 缓冲纸色谱pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8低 高 四、提取分离（二）分离

39、 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 选选择择最最佳佳p pH H的的缓缓冲冲溶溶液液进进行行萃萃取取碱性碱性B A四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 该该化化合合物物具具有有何何特特性性？两两性性化化合合物物C+四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法