感染性心内膜炎：围术期管理和手术原则

1、感染性心内膜炎：围术期管理和手术原则Bedeir K, Reardon M, Ramlawi B.J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Apr;147(4):1133-41. doi: 10.1016/j.jtcvs.2013.11.022. Epub 2014 Jan 10. Review.PMID: 24412256尽管微生物感染的预防和治疗不断取得进展，但心内膜感染的发生率仍在不断增加，并且仍然是一种严重疾病。此类患者的积极药物治疗和手术治疗策略及其效果仍在不断发展中，对其并发症发生率和死亡率产生了显著影响。本项综述重点关注了当前对最常见和最危险并发症发

2、生过程的认知，以及目前心脏内科和心脏外科医师在治疗这些重症患者时应该注意的管理策略。（J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147:1133-41）尽管感染性心内膜炎（ infective endocarditis，IE）的诊断方法和抗菌治疗均已取得很大进步，但其仍是一种预后极差的感染性疾病， 1年死亡率高达40% 1,2。在处理这些危重症患者时，需要了解疾病进程中的各种病原微生物、血流动力学、栓子和免疫状况。作出诊断时，患者往往在某一方面已出现了并发症。了解本病发展过程中各种表现，对于进行及时和有效的干预至关重要。因此，本文讨论了 IE最常见和最危险并发症的发生过程，以

3、及每位医师在处理这些危重症患者时均应该了解的治疗策略。并发症概述细菌种植于心内膜后，通过直接细菌浸染的相互作用侵蚀各种心脏结构，加重心脏组织内的炎症反应和液化酶的释放。这在由金黄色葡萄球菌引起的主动脉瓣部位的IE中尤为明显。这可能是由于与二尖瓣相比，主动脉瓣瓣环缺少纤维组织支持。但不幸的是，主动脉瓣却比其他瓣膜更容易发生IE，同时金黄色葡萄球菌所致的IE发生率在过去20年中急剧增加，已从1990年的2%上升至2009年的25% 3。突发的反流性病变或分流形成，均可能会导致心室容量突然超负荷，造成突发性充血性心力衰竭（ congestive heart failure， CHF），使IE复杂化。

4、自体瓣膜心内膜炎（native valve endocarditis， NVE）中的腱索断裂、 NVE或人工生物瓣膜IE中的瓣叶穿孔，以及人工生物瓣膜心内膜炎（prosthetic valveendocarditis， PVE）中的瓣叶裂开均可能导致突发反流。在NVE和PVE中，患者无论接受药物治疗还是手术治疗， CHF这一并发症对预后影响最大 4,5。比较合并CHF的IE患者接受抗菌药物治疗和手术治疗效果的早期研究显示，手术具有明显优势（死亡率分别为23%和71%） 6-8。在少数情况下，巨大赘生物阻塞心室流出道时也会导致心力衰竭。 类似的病理生理机制同样也会导致感染出现瓣周扩散（ para

5、annular extension， PAE）。由于病理生理机制相似， PAE也多由坏死性细菌感染所致，并多发于主动脉瓣位置。此外， PAE是IE最常见的并发症之一，在人工心脏瓣膜和自体瓣膜中感染的发生率分别高达100%和40% 9。瓣周感染过程会使瓣环变得更加脆弱，并最终导致组织破坏、瓣叶裂开和脓肿形成，有时甚至会导致出现瘘管形成。这将增加患者的CHF发生事件，且具有更高的死亡率。既往研究显示，存在PAE相关瘘管时会使死亡率高达40% 10,11。除了局部组织破坏，全身性栓塞是IE最常见的并发症。栓子通常由赘生物或易碎的坏死组织以及感染组织组成。与局部破坏效应不同，栓塞更多发于二尖瓣位置。尽

6、管栓塞风险很高（高达50%的患者会发生栓塞事件），但在开始抗生素治疗后会出现大幅降低，并且在2周后仍持续保持效果 3,12-14。既往发生过栓塞事件、处于开始抗生素治疗的前2周、左心系统IE（特别是二尖瓣位置）、存在活动性且体积较大（ 1015 mm）或尽管行抗生素治疗但仍存在继续增大的赘生物，以及特定病原体（金黄色葡萄球菌、真菌、肠球菌和HACEK菌群）感染患者的全身性栓塞率显著更高 3,12,15。没有任何血管床对这些病原体免疫，但这些病原体通常有65%会影响到大脑（其中90%累及大脑中动脉供血区）。此外，肾动脉和脾动脉血管床也经常受累 16。当脓毒性栓子累及动脉时，最终将导致梗死、脓肿（

7、通常由金黄色葡萄球菌导致）或真菌性动脉瘤（较为罕见，发生于累及血管壁内滋养血管时）。随后受累血管壁通常会变得脆弱，并出现进行性动脉瘤样扩张。缩写及缩略词ACC = 美国心脏病学学院CHF = 充血性心力衰竭CT = 计算机断层扫描ESC = 欧洲心脏病学会GFP = 戊二醛固定心包IE = 感染性心内膜炎MIC = 最低抑菌浓度MRI = 磁共振成像NVE = 自体瓣膜心内膜炎PA E = 瓣周扩散PVE = 人工瓣膜心内膜炎TEE = 经食管超声心动图TTE = 经胸超声心动图低毒性病原微生物的局部破坏作用通常也比较弱。无痛的亚急性病程会诱发抗体反应，使患者处于发生免疫复合物性肾小球肾炎的风

8、险中。IE患者急性肾衰竭的发生率高达30%，并且预后不良。合并存在脓毒性肾栓塞、 CHF导致的肾前性肾衰以及万古霉素/庆大霉素肾毒性作用时（治疗此类患者时通常会使用大剂量）尤其如此17。诊断准确诊断至关重要。漏诊可能会导致患者预后不佳或死亡，而过度诊断则会导致患者接受不必要的大剂量存在潜在毒性的抗菌药物。 Pelletier和Petersdorf18，以及Von Reyn等 19曾提出过一些诊断标准，然而，最近提出的Duke标准（及其2000年的修订版本）应用最为广泛 20,21。根据该标准，符合下列任何一个条件即可作出诊断：组织病理检查确认； 2项主要标准； 1项主要标准加3项次要标准； 5

9、项次要标准（表1）。即使根据此标准不能确诊，在高度疑似诊断时也应开始治疗。 作为基石的主要标准由血培养和超声心动图结果组成。然而，鉴于当前约25%30%的患者并无既往已知的心脏结构异常，因此并非总能够直接作出准确诊断 22。部分原因是由于病原体中金黄色葡萄球菌的比例不断增加，其多数情况下导致急性发病，而不是亚急性病程。细菌培养阴性IE比例的不断升高，使准确诊断更加困难。在美国，细菌培养阴性的IE病例中约有79%是由于过早应用抗菌药物或错误的培养技术，这表明了细菌培养的相对重要性，许多看似微不足道的细节都可能改变诊断结果或使诊断复杂化23。疑似 IE时应尽快行超声心动图检查。超声心动图不仅可以用

10、于诊断，当出现临床病情恶化或怀疑出现并发症时，也应再次进行超声心动图检查。超声心动图还可以用于指导是否手术和选择手术时机，随后将对此进行详细讨论。然而，由于阴性预测值显著低于经食管超声心动图（ transesophagealechocardiography， TEE），经胸超声心动图（ transthoracic echocardiography， TTE）用于评估左心系统IE的作用存在争议 24,25。尽管TEE对NVE的阴性预测值几乎为100%，但其存在术者依赖性，并且对PVE和伴有后瓣环钙化的二尖瓣脓肿不敏感 3,26。在这种情况下，重复进行TEE或联合应用 TTE和TEE或许可以减轻声

11、影所致的局限性。但遗憾的是，既往研究显示在确诊为IE的患者中，约有15%的患者无任何超声心动图改变 27。开始治疗IE患者的两个治疗目标包括根除感染和恢复心脏结构。无论采用药物还是手术方法根除感染，均应中止疾病进程，防止发生进一步的局部、血流动力学、免疫学或血栓性并发症。结构修复主要通过手术进行，旨在修复愈合不充分的受损组织，避免产生短期或长期的血流动力学影响。一旦出现IE的疑似诊断，应每隔 30分钟从不同部位至少抽取3组血培养样本 28,29。随后立即开始经验性静脉应用抗生素治疗（表2）。如果没有恰当的延迟理由，这种经验性治疗应以具有杀菌作用（定性）的有效大剂量（定量）持续6周。对于特定患者

12、来说，最佳抗生素的选择应基于既往是否应用过抗生素，以及是否为NVE、早期PVE或晚期PVE疑似病例，并向微生物学团队请教病原体的流行病学趋势和抗生素耐药性相关信息。既往发表的文献中已经列出了或许可用于指导抗生素选择的一般性病原体流行病学线索 30。一般来说，早期PVE的性质和发病机制与其他类型的IE存在差异。导致NVE和晚期PVE的病原体通常由远处血流带来，并最终附着于此前已经存在易感性的心脏组织（由自身病变或植入的人工瓣膜对低压侧产生的喷流和漏斗效应所致）。而早期PVE则主要是由可附着于人工瓣膜缝合环和瓣周缝合路径上（当其已被纤连蛋白和纤维蛋白原所覆盖，但尚未发生内皮化时）的病原体所致。细菌

13、接种通常发生于术后60天内，且一般为院内感染。此后，其发病机制和病原微生物会发生转换，直至12个月左右时完全内皮化为止。 12个月之后， PVE的发病机制、微生物学和发病率均与NVE相似。由于一般认为庆大霉素与细胞壁抑制剂存在协同效应，美国心脏协会（American Heart Association，AHA） /美国心脏病学学院（ American College ofCardiology， ACC）和欧洲心脏病学会（ EuropeanSociety of Cardiology， ESC）的相关指南中均将其视为初始联合治疗的备选药物。然而， ESC指南仅推荐将其用于治疗PVE 3,28。由于

14、已知庆大霉素存在肾毒性，且益处并不确定，已有研究建议对其进行有效论证 31,32。对于明确的葡萄球菌感染，这些研究推荐将达托霉素作为非劣效性治疗选择，而非包含庆大霉素的标准治疗。然而，这些研究显示，庆大霉素对肌酐清除率的影响看起来并不会导致透析或对患者病程产生其他不良影响。 除葡萄球菌感染外，在开始治疗数天后体温会得到控制，所有患者均应在静脉注射药物治疗后34天进行血培养监测。对于培养结果为阴性的许多患者，仍不能完全排除IE。如前所述，既往使用过抗生素是培养阴性的常见原因。此外，还可能是由于存在生长缓慢或非典型的病原体（例如Q 热和巴尔通氏体属）和真菌感染30,33。治疗调整对于大多数经血培养

15、阳性确诊的 IE病例，应对其治疗方案进行相应调整。根据所培养的微生物结果，既往研究中已经提出了不同的药物治疗用法、剂量、联合方案和治疗持续时间建议 3,30。药物治疗方案的调整不应仅基于定性的微生物对药物的敏感度，还应遵循具体药物针对特定病原体的最低抑菌浓度（ minimum inhibitory concentrations， MIC）。例如，对于耐万古霉素的金黄色葡萄球菌菌株来说，应用万古霉素仅能抑制其生长（而不能杀菌），在治疗停止后仍会恢复活性。此外，万古霉素抑制细菌生长所需的较高波谷浓度，也足以造成患者的肾脏功能损伤。因此，在这种情况下应按照MIC原则，采用肾毒性较低的药物（例如达托霉

16、素或替考拉宁）替代万古霉素32,34 。一般来说，抗菌药物的联合应用优于单药治疗。联合用药可以提高疗效、减少所需的药物剂量（从而降低不良反应）、减少耐药菌株的出现，并缩短治疗时间。例如，氨基糖甙类抗生素可与-内酰胺和糖肽类抗生素产生协同效应，而对于在生物瓣膜或赘生物内生长缓慢或休眠的病原体来说，则需要应用利福平，其药效持续时间较长3。密切监测在持续抗生素治疗期间，密切监测治疗效果和疾病进展是治疗成功的关键。需要注意发热和炎症持续的各种指标，关注肾功能变化和其他药物相关副作用，并积极处理疾病进展过程中的并发症。应强调密切监测的重要性，从而有效调整治疗方案，及时进行手术治疗。如前所述， CHF是

17、IE最常见且预后最差的并发症，必须积极治疗。在AHA/ACC和ESC指南中，均将其作为 IE患者的类手术指征 3,28。当存在任何血流动力学不稳定或肺水肿证据时，无论感染状态如何，均应在24小时内手术。对于血流动力学稳定的患者，如果超声心动图提示血流动力学耐受不良时也应紧急手术 3。对于二尖瓣部位的IE患者，如果出现严重二尖瓣反流的证据则意味着即将出现CHF，包括左心房压力显著增加导致的收缩晚期跨瓣信号迅速降低（多普勒信号呈V波状截断）或存在中至重度的肺动脉高压。对于主动脉瓣部位的IE患者，二尖瓣过早关闭是左心室过度充盈的早期迹象。应特别重视这些特征，并强调对已知存在IE患者监测时重复进行超声

18、心动图的重要性。对于药物治疗反应良好的轻度CHF患者，可以在严密的临床和超声心动图监测下采用降低后负荷的治疗策略，但医师和患者均应做好随时进行紧急手术的准备。并发Valsalva窦破裂入心腔或心包也是一种应进行急症手术的严重并发症，手术延迟不应超过 24小时。而其他情况下的手术指征并不明确，需要权衡进一步改善患者全身状况和这些患者往往极其不稳定（会随时出现不可逆转的恶化）的现实之间的利弊，作出外科干预的决定和选择时机比较困难。一般来说，真菌、葡萄球菌和革兰阴性菌引起的心内膜炎几乎都需要进行外科治疗。 PVE和植入物相关（起搏器或植入式心律转复除颤器）心内膜炎是一种正在快速增多的 IE类型，与

19、NVE相比手术阈值更低。与之相反，右心内膜炎的手术阈值则较高，除个别病例外，基本上可视为内科疾病。在任何情况下，心脏内科和心脏外科医师均应通过会诊确定PVE患者何时停用华法林和阿司匹林，改用肝素注射。在应用足量敏感的抗生素治疗后，如果体温和炎症介质水平仍居高不下，应疑似PAE。出现任何程度的不明原因心脏传导阻滞时，很可能是有脓肿形成。在这两种情况下，应立即行TEE检查。瓣环或主动脉脓肿、新发心脏传导阻滞或瓣膜裂开均应视为类手术适应证11,28。然而，也有一些研究人员认为，在抗生素治疗1周后仍存在发热和严重炎症反应，且血培养阳性时，就足以作出进行手术治疗的决策 35。考虑到IE会造成分流并导致极

20、高的死亡率，即使没有心力衰竭的任何证据，也应该进行手术干预 11。在少数特定情况下（包括分离的病原体对抗生素敏感、无瓣膜破坏或传导阻滞的证据、脓肿 1 cm），可单独应用药物治疗已得到确认的PAE，除此之外均应尽早手术35 。 由于在确诊后前2周的栓塞发生率相对较高，因此应及时确定出栓塞高危患者，早期进行手术对这些患者来说可能获益更多。如前所述，对于左心系统尤其是二尖瓣部位的IE（特别是前瓣叶）来说，及时手术或许能够使存在栓塞病史和某些特定微生物引起的感染患者免于发生致残性栓塞事件。孤立赘生物的手术指征仍存在争议。在2006年版ACC/AHA指南中，仅将抗生素治疗后出现复发性栓子和持续存在赘生

21、物视为 a类手术指征 33。而2009年版ESC指南则将直径 15 mm的赘生物视为 b类手术指征，建议进行紧急手术 3。在一项最近进行的随机对照研究中，澄清了关于早期手术对栓塞事件影响的灰色地带。在这项研究中， Kang及其同事36纳入赘生物 10 mm的左心系统IE患者，随机接受早期常规抗生素治疗，或在随机化后的48小时内进行手术治疗。结果显示，早期手术可通过有效降低全身性栓塞风险，显著降低由全因死亡和栓塞事件组成的复合终点发生率。对于已出现神经系统事件短暂性脑缺血发作或缺血性（非出血性）卒中 的患者来说，手术并非禁忌。虽然对于发生上述事件后的精确手术时间范围尚存在一些争议，但目前的共识认

22、为，非出血性卒中后存在心力衰竭、 PAE、正处于脓毒症病程中或持续存在极高栓塞风险的患者均应早期进行手术 37。手术前应进行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT），以排除出血性卒中的可能性。对于情况极差、需要急诊手术的出血性卒中患者来说，目前相关数据仍较少，并且可以预期保守或手术治疗的预后均不佳。在这种情况下，应根据患者的出血程度、发病时间、神经功能缺陷、血流动力学受损程度、抗菌素治疗效果、预期手术复杂性和预计体外循环时间等因素，权衡利弊后再作出决定。与之相反，如无肺部脓肿，右心系统IE伴有复发性肺栓塞并未被视为手术指征 38。脾梗死较为常见（ 44% ），且通常单

23、独药物治疗即可改善，但其与脾脓肿不易区分，而药物治疗对后者效果不佳。对于经抗生素治疗后临床效果不佳者应高度怀疑脾脓肿，需行腹部CT和磁共振成像（ magnetic resonance imaging， MRI）检查，而一旦确诊脾脓肿时，则应在患者临床状态允许的情况下尽快行脾切除术 13。此类患者的治疗存在高度的个体差异，但由于脾是导致持续性脓毒症的源头，因此在心脏手术前将其切除非常重要（通过开腹或腹腔镜手术），否则很可能使人工瓣膜受到感染 39。如果患者的临床状态较差，需要进行紧急或急症心脏手术，则应在预期患者能够耐受相关操作的情况下同期行脾切除术；如果不能耐受这一手术操作，则先行经皮穿刺脾脓

24、肿抽吸，然后立即行心脏手术13。并非仅仅应用足量、适当的抗生素治疗就能够轻易改善此类患者极差的临床症状并减轻炎症反应。如果腹部CT或MRI扫描未发现脓肿，则应继续寻找其他病灶。做到这一点有时很困难，需要详细了解患者的植入物、矫形或任何其他金属植入物病史，并进行包括口腔检查在内的全面体格检查。如果没有发现具体的脓毒性病灶，我们认为通过正电子发射断层扫描/CT来精确的识别代谢亢进的感染部位是一个合理的方案 40-42。与脾脓肿的处理相同，应在植入任何人工心脏瓣膜、补片或其他移植物之前或同期处理脓毒性病灶（表3）。手术治疗约半数 IE患者需要手术治疗。手术可以根除感染病灶和清除坏死组织，进而重建心腔

25、和瓣膜。理想的修复材料应具备耐久性和较低的再感染率。实现这些目标有时会存在技术难题。当感染扩展至瓣环外时，修复手术通常会变得更为复杂，技术上也更困难。这在很大程度上与病原体的致病力呈比例。应尽可能地避免植入假体。在某些情况下，由于存在广泛的组织破坏，不可避免地需要植入假体。与机械瓣膜相比，应始终首选人工生物瓣膜，而当瓣周组织存在广泛破坏时，应用同种异体瓣膜和无支架瓣膜可提供支持 43,44。既往曾有研究建议使用含有抗生素的纤维蛋白胶密封瓣膜缝合环和脓肿腔隙 45,46。这很大程度上是因为体外研究显示，与单独应用抗生素、纤维蛋白胶或生理盐水相比，含抗生素的纤维蛋白胶可以降低感染发生率 47。然而，目前尚缺乏体内比较研究的证据。 尤其是对于二尖瓣部位的IE来说，应尽一切努力修复。不同研究报告的可修复率约为34%80% 48-51。存在早期活动性病变或已愈合病变的患者接受择期手术操作时，修复可行性最高。对于存在早期活动性病变的患者来说，需要强调及时手术的重要性，应在超声心动图提示出现反流性瓣膜病变失代偿的最早期表现时进行手术修复。即使存在瓣叶广泛破坏的更为严重的活动性IE，也应首先尝试修复。与所有二尖瓣反流修复一样，此类患者也推荐进行瓣环成形术。在IE患者中应用自体戊二醛固定心包（ glutaraldehyde-fix