肝生物化学学习教案

1、会计学1肝生物化学肝生物化学第一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第1页/共88页第二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（4）肝细胞含有丰富的细胞器和丰富的酶体系，有些 甚至是肝所独有的。n肝的组织结构和化学组成特点:（1）具有肝动脉和门静脉双重 血液供应;（2）具有肝静脉和胆道系统双重 输出通道;（3）具有丰富的肝血窦;第2页/共88页第三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第3页/共88页第四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。Function of Liver in Material Metabolism第4页/共88页第五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。一、肝是维持血

2、糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。第5页/共88页第六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖 饥饿状态：饥饿状态： 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 肝糖原分解 空腹状态：空腹状态：第6页/共88页第七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需第7页/共88页第八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 饱食后合成甘油三酯、饱食后合成甘油三酯、 胆固醇胆固醇 、磷脂，并以

3、、磷脂，并以VLDLVLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官合成酮体的唯一器官:“:“肝内生酮肝外用肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的总合成量的3/43/4以上。以上。 合成第8页/共88页第九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。fat oxygenolysis decreaseExcess fat accumulate in hepatic cells fatty liver (当肝内脂类含量超过肝重的5%时，称为脂肪肝脂肪肝)第9页/共88页第十页，

4、编辑于星期二：二十二点 五十五分。 分解 运输 合成与分泌合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT； apo C是毛细血管内皮细胞是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；的激活剂； 肝合成与分泌肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。将血浆胆固醇酯化。第10页/共88页第十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第11页/共88页第十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝在血浆蛋白质代谢中的作用第12页/共88页第十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。 n肝也是胺类物质的重要生物

5、转化器官 n肝在氨基酸代谢中的作用肝在氨基酸代谢中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。 第13页/共88页第十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因 肝功能肝功能 临床表现临床表现 原因原因 糖代谢糖代谢 低血糖低血糖 肝糖原储存下降，糖异生减弱肝糖原储存下降，糖异生减弱 脂类代谢脂类代谢 厌油腻及脂肪泻厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍 脂肪肝脂肪肝 极低密度脂蛋白合成减少极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢蛋白质代谢 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降 水肿或腹水水肿或腹水清蛋白合成减少清蛋白合成减少

6、凝血慢及出血倾向凝血慢及出血倾向 凝血酶原、纤维蛋白原合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少 维生素代谢维生素代谢 出血倾向、夜盲症出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍的吸收、转运与代谢障碍 激素代谢激素代谢 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低肝对雌激素的灭活功能降低第14页/共88页第十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。Biotransformation Function of Liver第15页/共88页第十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（一）生物转化的概念第16页/共88页第十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。内源性：如激素、神经递质、胺类等

7、外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质n生物转化的对象第17页/共88页第十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。n生物转化的主要场所第18页/共88页第十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失化，使其生物学活性降低或丧失( (灭活灭活) )，或使有毒，或使有毒物质的毒性减低或消除物质的毒性减低或消除( (解毒解毒) )。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性通过生物转化作用可增加这些非营

8、养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）第19页/共88页第二十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才能最终排出。第20页/共88页第二十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。乙酰水杨酸acetyl salicylic acid 水解hydrolysis 羟化hydroxylation结合combine 转化反应的连续性

9、转化反应的连续性: : 一种物质在体内的转化需要连续进一种物质在体内的转化需要连续进行几种反应类型。行几种反应类型。n生物转化反应的特点生物转化反应的特点第21页/共88页第二十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。反应类型的多样性反应类型的多样性: : 同一种或同一类物质在体内也可进行同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。多种不同反应。阿司匹林水解水杨酸结合甘氨酸结合葡糖醛酸第22页/共88页第二十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性: : 一种物质经过一定的转化后，其毒一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）性可能减弱（解毒）, ,

10、 也可能增强（致毒）。也可能增强（致毒）。第23页/共88页第二十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。1.单加氧酶系氧化异源物最重要的酶第24页/共88页第二十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。基本特点： 该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。 故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶。RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O加单氧酶NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚第25页/共88页第二十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D

11、3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质 第26页/共88页第二十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体 催化的反应： 催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。第27页/共88页第二十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应: 醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇类醇类氧化

12、成氧化成醛醛 醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸第28页/共88页第二十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第29页/共88页第三十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 （二）还原反应硝基还原酶和偶氮还原酶第一相反应的主要还原酶第30页/共88页第三十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。催化的反应: 硝基化合物与偶氮化合物在硝基还原酶和偶氮还原酶的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。第31页/共88页第三十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。酯酶、酰胺酶和糖苷酶生物转化的主要水解酶第32页

13、/共88页第三十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 （四）结合反应生物转化第二相反应n结合对象：n结合物：第33页/共88页第三十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第34页/共88页第三十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)第35页/共88页第三十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n催化

14、酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)n举例：雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO第36页/共88页第三十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)第37页/共88页第三十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n结合对象：卤代、环氧化物n催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)第38页/共88页第三十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。肝细胞液及微粒体中具有多种转

15、甲基酶，含有羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应。第39页/共88页第四十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n结合对象：含羧基化合物第40页/共88页第四十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响第41页/共88页第四十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第42页/共88页第四十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。Metabolism of Bile and Bile Acids第43页/共88页第四十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)胆汁酸盐胆汁酸盐(

16、(含量最高含量最高) )胆固醇胆固醇胆色素胆色素多种酶类等多种酶类等n胆汁的主要有机成分：第44页/共88页第四十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。胆汁酸胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称盐，简称胆盐胆盐 (bile salts)。第45页/共88页第四十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)n胆汁酸按结构分：第46页/共88页第四十七页，编辑于星期二：二十

17、二点 五十五分。游离胆汁酸HCOOHOHOHOH312724胆酸COOHHOHOH3712鹅脱氧胆酸HCOOHOHO H3127脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸第47页/共88页第四十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127第48页/共88页第四十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与

18、甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。n胆汁酸按来源分：第49页/共88页第五十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。7-羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸第50页/共88页第五十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。7-羟基脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸第51页/共88页第五十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。游离胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁

19、酸结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）由胆固醇生成） 胆酸、鹅脱胆酸、鹅脱氧胆酸氧胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸黄鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌级胆汁酸在肠道菌作用下转变而成）作用下转变而成） 脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸石胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸酸、牛黄鹅石胆酸 按结构分类按来源分类第52页/共88页第五十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为

20、较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收第53页/共88页第五十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出第54页/共88页第五十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环第55页/共88页第五十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中 原料：原料：胆固醇胆固醇 胆汁酸的合成反应：胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶链缩短和加辅酶A A等多步反应等多步反应 限速酶限速酶：胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸在

21、肝内以胆固醇为原料生成第56页/共88页第五十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程：复杂第57页/共88页第五十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 胆汁酸代谢的调节第58页/共88页第五十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟第59页/共88页第六十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸（包括初级和次级，游离型与结合型）

22、可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道 ， 此 循 环 过 程 称 胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。n胆汁酸肠肝循环的概念:第60页/共88页第六十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。胆汁酸的肠肝循环过程第61页/共88页第六十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。在于可使有限的在于可使有限的胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool) (约约35克克)循环利用，以满足机体对胆汁酸循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义

23、机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 第62页/共88页第六十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第63页/共88页第六十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。第64页/共88页第六十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏第65页/共88

24、页第六十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆红素n部位：第66页/共88页第六十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HNn胆红素的生成过程:第67页/共88页第六十八页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；素的运输

25、能力； 另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。的解毒作用。n运输形式：胆红素-清蛋白复合体n意义:第68页/共88页第六十九页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第69页/共88页第七十页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取第70页/共88页第七十一页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡

26、糖醛酸, UDPGA) n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。种根本性的生物转化解毒方式。第71页/共88页第七十二页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHn

27、胆红素葡糖醛酸二酯的结构:第72页/共88页第七十三页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性第73页/共88页第七十四页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小

28、管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素第74页/共88页第七十五页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。NHNPPNHOOHHH胆 红 素HH+ 8 Hd -尿 胆 素 原+ 8 HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 胆 素 原 （ i-尿 胆 素 原 ）d -尿 胆 素HNHNPPNHO

29、OHHHHNHHHHHHHHH粪 胆 素 原 （ l-尿 胆 素 原 ）+ 4 H2 H2 H中 胆 素 （ i-尿 胆 素 ）粪 胆 素 （ l-尿 胆 素 ）HH2 H 胆素原是肠菌作用的产物。 d-尿胆素原、中胆素原、粪胆素原统称为胆素原。 d-尿胆素、 i-尿胆素、粪胆素合称胆素。第75页/共88页第七十六页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循胆素原的肠肝循环环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：第76页/共88页第七十七页，编辑于星期二：二十二点 五十五分。血红蛋白珠蛋白血