第五章 镇静催眠药

1、镇静催眠药镇静催眠药sedative-hypnotics学习要点 n了解镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类以了解镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类以及其他，常用药药名。及其他，常用药药名。n了解生理睡眠过程，特别是了解生理睡眠过程，特别是REMSREMS与镇静催眠药与镇静催眠药的关系。的关系。n掌握苯二氮卓类作用、机制、临床应用及不良掌握苯二氮卓类作用、机制、临床应用及不良反应。反应。n掌握巴比妥类药物的作用、机制、应用、不良掌握巴比妥类药物的作用、机制、应用、不良反应及解救反应及解救 镇静催眠药镇静催眠药sedative-hypnoticsn定义定义 是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物，它

2、们对中枢神是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物，它们对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。经系统具有普遍的抑制作用。n常用的镇静催眠药分类及代表药：常用的镇静催眠药分类及代表药： - 苯二氮卓类：苯二氮卓类： 如地西泮（安定）、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑（舒乐如地西泮（安定）、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑（舒乐安定）等安定）等 - 巴比妥类：巴比妥类： 苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥- - 其他类：其他类： 水合氯醛、羟嗪甲丙氨酯、丁螺环酮、褪黑素水合氯醛、羟嗪甲丙氨酯、丁螺环酮、褪黑素 镇静催眠药作用特点：镇静催眠药作用特点： 正常

3、生理性睡眠：正常生理性睡眠： n非快动眼睡眠非快动眼睡眠（non- rapid-eye movement sleep，NREMS）分为分为1、2、3、4期，其中期，其中3、4期又合称慢波睡期又合称慢波睡眠（眠（slow wave sleep，SWS）期。）期。慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除n快动眼睡眠快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS） 快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用。快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用。 睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用 SWSREM SWSREM SWS

4、REM SWS快动眼睡眠期快动眼睡眠期 rapid eye movements REM1期期 2期期 3期期 4期期 0期期 睡眠睡眠 潜伏期潜伏期慢波睡眠期慢波睡眠期slow wave sleep,SWSn非快动眼睡眠非快动眼睡眠：人们入睡后所发生的睡眠大多数属人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为于此种。根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为1 1、2 2、3 3、4 4期，相应于睡眠由浅入深的过程。期，相应于睡眠由浅入深的过程。n1 1期，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。期，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。n2 2期，是慢波睡眠的主要成分，代

5、表浅睡过程。期，是慢波睡眠的主要成分，代表浅睡过程。n3 3期，期，4 4期，代表深睡状态。期，代表深睡状态。3 3期与期与4 4期仅有量的差别，期仅有量的差别，而无质的不同。通常认为，而无质的不同。通常认为，4 4期慢波睡眠具有促进体期慢波睡眠具有促进体力及精力恢复的功能。随着睡眠由浅入深，逐步丧失力及精力恢复的功能。随着睡眠由浅入深，逐步丧失意识、血压稍降、心率及呼吸减慢、瞳孔缩小、体温意识、血压稍降、心率及呼吸减慢、瞳孔缩小、体温及基础代谢率降低、尿量减少、胃液增多、唾液分泌及基础代谢率降低、尿量减少、胃液增多、唾液分泌减少、发汗机能增强，上述生理变化都较稳定。减少、发汗机能增强，上述生

6、理变化都较稳定。 n异相睡眠（异相睡眠（paradoxical sleep）：）：此时相此时相为在睡眠过程中周期性出现的为在睡眠过程中周期性出现的一种激动状态一种激动状态。脑电图与觉醒时的相似，呈现低振幅去同步脑电图与觉醒时的相似，呈现低振幅去同步化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、运化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动系统受到很强的抑制，但植物性神经系统动系统受到很强的抑制，但植物性神经系统活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量增加等。此外，在此时相脑血流量及

7、耗氧量增加等。此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。例如频频出内还会出现间断的阵发性表现。例如频频出现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉抽现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉抽动等。动等。 药物对睡眠时相的影响：药物对睡眠时相的影响： n巴比妥类显著缩短巴比妥类显著缩短REMS和和SWS，长期用药骤，长期用药骤停可引起停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；多梦；n苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第2期，而缩期，而缩短慢波睡眠期；短慢波睡眠期；n格鲁米特则抑制格鲁米特则抑制REMS。苯二氮卓类苯二氮卓类benzodiazepine

8、s，BZ或或BDZNCNCCR1R2R3R4R7R2ABC12345苯二氮卓类药物的化学结构苯二氮卓类药物的化学结构 体内过程体内过程 n口服后吸收迅速而完全。口服后吸收迅速而完全。n脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。n与血浆蛋白结合率高达与血浆蛋白结合率高达n肝脏代谢，代谢物的半衰期较长肝脏代谢，代谢物的半衰期较长n地西泮可通过胎盘亦可自乳汁排出，故临产前地西泮可通过胎盘亦可自乳汁排出，故临产前应用时新生儿可出现肌无力、低血压、低体温应用时新生儿可出现肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，故产前及哺乳妇女忌用这类及轻度呼吸抑制，故产前及哺乳妇女忌用这类药

9、物。药物。 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 n抗焦虑抗焦虑n镇静催眠镇静催眠n抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫n中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛1、抗焦虑抗焦虑 n抗焦虑的作用抗焦虑的作用 小剂量即可明显改善焦虑症患者的恐惧、紧张、小剂量即可明显改善焦虑症患者的恐惧、紧张、忧虑、失眠及伴发的心悸、出汗、震颤等症状。忧虑、失眠及伴发的心悸、出汗、震颤等症状。n抗焦虑作用部位抗焦虑作用部位 主要在调节情绪反应的边缘系统，可能是通过主要在调节情绪反应的边缘系统，可能是通过对边缘系统中的对边缘系统中的BDZ受体的作用而实现的。受体的作用而实现的。n应用应用 焦虑症首选药焦虑症首选药2、镇静催眠镇静催眠

10、n镇静催眠作用镇静催眠作用 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。醒次数。 可明显缩短或取消可明显缩短或取消NREM睡眠第睡眠第4相，因此可减少发生于此时期的夜惊或相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症夜游症n应用应用 催眠的首选药、麻醉前给药催眠的首选药、麻醉前给药 n作为催眠药的优点：作为催眠药的优点： - 治疗指数高治疗指数高，对呼吸影响小，加大剂量也无麻醉作用，对呼吸影响小，加大剂量也无麻醉作用 - 对快动眼睡眠的影响较小对快动眼睡眠的影响较小，停药后反跳性，停药后反跳性REM睡眠延长较轻睡眠延长较轻 - 对肝药酶几无诱导

11、作用对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢，不影响其他药物的代谢 - 依赖性、戒断症状较轻依赖性、戒断症状较轻 - 思睡、运动失调等一般副作用较轻思睡、运动失调等一般副作用较轻3、抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫 n具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用。具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用。n机制：机制： 目前认为抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制目前认为抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质性递质GABA的突触传递功能有关。的突触传递功能有关。n临床应用：临床应用： - -用于癫痫大发作，静脉注射则是临床治疗癫痫用于癫痫大发作，静脉注射则是临床治疗癫痫持续状态的首选药持续状态的首选药 - -辅助治疗破伤风、子

12、痫、小儿高热惊厥及药物辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。中毒性惊厥。 4、中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛作用作用n中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛 有较强的肌肉松弛作用，发挥肌肉松弛作用时一般不影有较强的肌肉松弛作用，发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。响正常活动。n机制：机制： 小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对 神经神经 元的易化元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。制多突触反射，引起肌肉松弛。n临床应用：临床应用： 治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢

13、性肌强直，治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。肉痉挛。 作用机制作用机制 BDZ类的中枢作用可能与作用于类的中枢作用可能与作用于GABAA受体有关受体有关 作用机制作用机制 n苯二氮卓类结合于脑内不同部位苯二氮卓类结合于脑内不同部位GABAA受体的受体的BDZ结合部位，促进结合部位，促进GABA与与GABAA受体结合，受体结合，易化易化GABA功能，使细胞膜对功能，使细胞膜对Cl-通透性增加通透性增加(Cl-通道通道开放的频率增加开放的频率增加)，Cl-大量进入细胞大量进入细胞内引起膜

14、超极化，使神经兴奋性降低，显示中内引起膜超极化，使神经兴奋性降低，显示中枢抑制效应。枢抑制效应。 不良反应不良反应 n思睡、乏力、头昏，以长效药较明显思睡、乏力、头昏，以长效药较明显n大剂量引起共济失调，静脉给药引起心血管抑大剂量引起共济失调，静脉给药引起心血管抑制制n中毒量也可引起昏迷和呼吸抑制，但后果严重中毒量也可引起昏迷和呼吸抑制，但后果严重者少。可用者少。可用氟马西尼氟马西尼解救（解救（BDZ-R拮抗剂）拮抗剂） n偶见视力模糊、低血压、尿失禁、胃肠不适及偶见视力模糊、低血压、尿失禁、胃肠不适及过敏反应如皮疹、白细胞减少等。过敏反应如皮疹、白细胞减少等。 n长期使用可产生耐受性、精神和

15、躯体依赖性及长期使用可产生耐受性、精神和躯体依赖性及戒断症状戒断症状 BZ+BZBZ+BZ1 1-R -R BZ+BZBZ+BZ1 1-R-R复合物复合物 促促GABAGABA与与GABAGABAA A R R结合结合 ClCl 通道开放频率通道开放频率 ClCl 通道内流通道内流 细胞膜超极化细胞膜超极化巴比妥类巴比妥类barbiturates n巴比妥酸化学结构巴比妥酸化学结构 巴比妥药物分类及药动学特点：巴比妥药物分类及药动学特点： 药理作用药理作用 n中枢神经系统的抑制作用中枢神经系统的抑制作用 随剂量由小随剂量由小大，表现为：大，表现为： 镇静镇静 催眠催眠 抗惊厥抗惊厥 麻醉麻醉

16、中枢麻痹死亡中枢麻痹死亡 n催眠特点：延长睡眠总时间，主要延长催眠特点：延长睡眠总时间，主要延长SWS，但明显，但明显缩短快波睡眠。缩短快波睡眠。缺点如下：缺点如下： - 治疗指数低，对呼吸影响大，加大剂量可有麻醉作用治疗指数低，对呼吸影响大，加大剂量可有麻醉作用 - 明显缩短明显缩短REM睡眠，常伴有噩梦、多梦现象。睡眠，常伴有噩梦、多梦现象。 - 有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。 - 易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状 - -思睡、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。思睡、

17、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。 临床应用临床应用 n抗惊厥抗惊厥 用于破伤风、子痫、脑炎、中枢兴奋用于破伤风、子痫、脑炎、中枢兴奋药中毒引起的惊厥。可苯巴比妥肌注，危重病药中毒引起的惊厥。可苯巴比妥肌注，危重病历可用异戊巴比妥，后者安全性较小。历可用异戊巴比妥，后者安全性较小。n抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥用于大发作苯巴比妥用于大发作n麻醉麻醉 硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉n增强中枢抑制药的作用增强中枢抑制药的作用 作用机制作用机制 n增强增强GABA介导介导Cl- 内流内流 - 认为在认为在GABAA 受体上也有巴比妥类的结合位点，结合受体上也

18、有巴比妥类的结合位点，结合后促使后促使GABA与与GABA A 受体结合，通过受体结合，通过延长延长Cl- 通道通道的开放时间的开放时间而使而使Cl- 内流增加，导致神经细胞膜的超极内流增加，导致神经细胞膜的超极化，出现抑制作用。化，出现抑制作用。-与与BDZ不同的是，本类药物有不同的是，本类药物有拟拟GABA作用作用，既在无，既在无GABA时也能使时也能使Cl- 内流增加，故本药过量极易引起中内流增加，故本药过量极易引起中毒死亡，后果严重。毒死亡，后果严重。n抑制谷氨酸介导的除极抑制谷氨酸介导的除极 减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋性反减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋性反

19、应。应。n高浓度时，抑制电位依赖性高浓度时，抑制电位依赖性Ca2+通道和电压依赖性通道和电压依赖性K+通道通道 不良反应不良反应 n头昏、乏力、困倦等后遗现象，又称头昏、乏力、困倦等后遗现象，又称“宿醉宿醉”（hangover） n过敏反应，有的可引起剥脱性皮炎过敏反应，有的可引起剥脱性皮炎n中等剂量引起呼吸抑制中等剂量引起呼吸抑制n反复用药有耐药性和成瘾性，停药有明显的戒断症状，反复用药有耐药性和成瘾性，停药有明显的戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑、甚至惊厥。表现为激动、失眠、焦虑、甚至惊厥。n为肝药酶诱导剂，影响其他药和自身的药效为肝药酶诱导剂，影响其他药和自身的药效n急性中毒急性中毒- - 一次大量服用可引起血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、一次大量服用可引起血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。反射减弱或消失。- - 抢救：抢救：维持呼吸与循环功能；维持呼吸与循环功能；应用中枢兴奋药，可应用中枢兴奋药，可选贝美格；选贝美格；加速巴比妥类药物的排泄，用碳酸氢钠等加