自免肝慕尼黑肝病中心教学文案

1、自免肝慕尼黑肝病中心自身免疫性肝病Modified according to C. Rust; histopathologic images courtesy of C. MakeschinAIH界面炎PBC旺炽性胆管病变PSC胆管周围同心性纤维化肝细胞Bile ductsAIH自身免疫性肝炎肝细胞胆管Modified according to C. Rust; histopathologic image courtesy of C. Makeschin发病率1 - 2 / 100,000 / 年患病率11 17 / 100,000主要累及女性3.6 : 1 任何种族任何年龄中位生存期3.3

2、年10年存活率 27 %Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213; Kirk et al. Gut 1980; 21: 78-83自身免疫性肝炎流行病学自身免疫性肝炎预后Kirk et al. Gut 1980; 21: 78-83Modified according to C. Rust 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10PrednisoloneControlSurvival (%)Follow-up (years)100 80 604020ALT或 or AST ALPIgG,血清总球蛋白 或者 g-球蛋白升高自身抗体: ANA, A

3、SMA, LKM, (SLA)肝组织学:界面炎 ，浆细胞浸润, 玫瑰花结无其他肝病自身免疫性肝炎诊断标准Alvarez et al. J Hepat 1999; 31: 929-938自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis诊断标准Diagnostic Criteria Alvarez et al. J Hepat 1999; 31: 929-938; Clinic Guideline Med. Klinik II 2005 ANA or ASMA 1:401分 ANA or ASMA 1:80 or LKM 1:402 分 or SLA阳性 (自身抗体最大可获得2分的积分) I

4、gG升高 1 分 1,1 x ULN2 分组织学 (诊断必需): 符合自身免疫性肝炎 1分 典型的自身免疫性肝炎 2 分无病毒性肝炎 2分 6 分: 可能诊断AIH 7 分: 确定诊断AIH自身免疫性肝炎简化的诊断标准Hennes et al. Hepatology 2008; 48: 169-1761型自身免疫性肝炎 (80%):ANA和 / 或ASMA, (SLA抗可溶性肝抗原抗体)2型自身免疫性肝炎: 尤其儿童LKM-1 和/或LC-1 和/或LKM-3, (SLA)（抗肝肾微粒体抗体-1 和 / 或 LC-1 和/ 或抗肝肾微粒体抗体-3， (抗可溶性肝抗原抗体)）自身免疫性肝炎分类M

5、anns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213自身免疫性肝炎治疗指征免疫抑制剂的绝对适应症：存在显著的活动性炎症 (ALT 或 AST 10倍正常上限; 5 倍正常上限 + g-球蛋白 2倍正常上限 )或者 融合性或多小叶坏死。生化学和组织学轻度异常的患者评估风险-获益比后考虑是否给予免疫抑制剂治疗。无活动的肝硬化患者以及疾病没有活动或轻度活动的患者不需要免疫抑制剂治疗。Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213自身免疫性肝炎标准治疗激素: 泼尼松（龙） 起始剂量 40 60 mg /天 治疗 2周 ，然后每周减

6、量10mg到剂量为 30 mg, 然后每周减量5mg到维持剂量或者在减量的过程中联用硫唑嘌呤.硫唑嘌呤: 1 2 mg / kg 体重 / d,激素治疗1-2周后开始使用Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213; Clinic guideline Med. Klinik II 2005自身免疫性肝炎其它治疗选择布地奈德 (剂量可达到3 x 3 mg / d)6-巯基嘌呤霉酚麦考酸酯MMF(剂量可达到2 x 1 g / d)环孢素A他克莫司甲氨蝶呤熊去氧胆酸 (难治性AIH使用利妥昔单抗)Manns et al. Hepatology 2010; 5

7、1: 2193-2213; Burak et al. Can J Gastroenterol 2013; 27: 273-280 原发性胆汁性肝硬化PBC胆管I期IV期Modified according to C. Rust; histopathologic images courtesy of C. Makeschin原发性胆汁性肝硬化流行病学发病率1.1 / 100,000 /年 患病率 13.2 / 100,000主要累及女性 10 : 1中年Boonstra et al. Liver Int 2014; doi: 10.1111/liv.12434; Parikh-Patel et

8、al. Hepatology 2001; 33: 16-21原发性胆汁性肝硬化诊断标准ALP升高至少6个月和AMA 1 : 40 ( 90 %) 和/ 或AMA-M2阳性 (anti-PDC-E2 （2-酮戊二酸脱氢酶复合体）组织学旺炙性胆管病变EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267Histopathologic image courtesy of C. Makeschin原发性胆汁性肝硬化临床表现血清IgM升高 血清胆固醇升高存在特异性抗核抗体: anti-Sp100, anti-gp210 (特异性高, 敏感性低)黄色瘤皮肤瘙痒EASL CPG. J H

9、epatol 2009; 51: 237-267特殊表现：AMA阴性-PBCALP升高至少6个月AMAs检测不到和组织学旺炽性胆管病变或者存在特异性抗核抗体:抗-Sp100, 抗-gp210EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267免疫介导的胆管损伤毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗UDCA (13-15 mg/kg/d)肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453

10、熊去氧胆酸的历史 Beuers, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318-328UDCA 由中国人发现自唐朝起(公元前618-907 )，从中国黑熊胆汁内 提取出的含UDCA的中药就用于各种疾病的治疗. UDCA作用的分子机制Ca2+NtcpBsepMrp2Ca2+iCa2+PKCaPKCaaModified according to U. Beuers; Beuers, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318-328Erk1/2胆汁淤积TUDCATUDCARasRasSrc

11、p38Ca2+PKAUDCA是PBC的治疗选择早期PBC患者接受UDCA治疗后生存率与健康人群相似UDCA可以改善对UDCA有较好生化应答的进展期PBC患者的生存率挪威的一项研究表明，182例PBC患者经UDCA治疗生存率延长2年，具有较好的成本-效益比 (151.403欧元vs. 157.741 欧元医疗花费).Boberg et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 794-803; Kuiper et al. Gastroenterology 2009; 136: 12811287; EASL CPG. J Hepatol 2009; 51:237-2

12、67UDCA is the Treatment of Choice in Primary Biliary CirrhosisUDCA 对早期PBC患者生存率的影响PBC (I-II期)Modified according to C. Rust巴黎 II标准 : 经UDCA治疗1年后胆红素正常, ALP 和 AST 1.5Corpechot et al. J Hepatol 2011; 55: 1361-1367UDCA是PBC治疗的选择标准剂量13 15 mg / kg 体重 /天EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267什么是治疗有应答？血清胆红素 1 mg/

13、dl, ALP 3 ULN, AST 2 ULN (巴黎标准)OrALP较基线下降40%或者恢复正常 (巴塞罗那标准)经过一年的UDCA治疗EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗UDCA肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453Gong et al., Cochrane Database Syst Rev 2007,CD005

14、526 & CD006000Giljaca et al. Cochrane Database Syst Rev 2010,CD004385硫唑嘌呤环孢素霉酚麦考酸酯免疫介导的胆管损伤免疫介导的胆管损伤毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453布地奈德UDCA(13-15 mg/kg/d)对UDCA无应答的PBC患者使用布地奈德联合UDCA治疗EASL C

15、PG. J Hepatol 2009; 51: 237-267 布地奈德6 9 mg / d 警告: 禁用于肝硬化患者 (存在门静脉血栓形成风险!)未来： Obeticholic胆酸 (6-乙基-鹅去氧胆酸) ?Nevens et al. J Hepatol 2014; 60: S525-526EASL 2014: Obeticholic 胆酸可改善对UDCA无应答的PBC患者的生化和临床指标 主要的副作用: 皮肤瘙痒 作用机制:核受体法尼酯衍生物X受体 （FXR） 激动剂未来：贝特类药物？Cuperus et al. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 279

16、-286 体内和体外实验证实贝特类药物具有抗胆固醇、抗炎和抗纤维化的作用。 其推测的作用机制为：激活过氧物酶增殖活性受体 目前缺乏已完成的大规模临床试验原发性硬化性胆管炎Modified according to C. Rust; ERCP image courtesy of J. SchirraPSC肝细胞胆管原发性硬化性胆管炎流行病学Lutz et al. Dtsch rztebl Int 2013; 110: 867874; Lindkvist et al. Hepatology 2010; 52: 571-577 发病率 1.2 / 100,000 / 年, 上升趋势患病率4 16 /

17、 100,000主要累及男性62 70 %中年常伴随慢性炎症性肠病 (尤其是溃疡性结肠炎, 60 80 %)原发性硬化性胆管炎诊断标准胆汁淤积的指标升高 (ALP, GGT)和影像学胆管系统胆汁淤积性改变(ERCP, MRCP: 多病灶狭窄和节段性扩张)除外其他胆汁淤积性疾病EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准ERCPERCP images courtesy of J. Schirra狭窄狭窄部位前的扩张原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准狭窄狭窄部位前的胆管扩张MRCPMRCP images courtesy of H. Kr

18、amer原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准MRCPERCP image courtesy of J. Schirra, MRCP image courtesy of H. KramerERCP原发性硬化性胆管炎的特点可选择的诊断标准 非典型性核周型抗中心粒细胞包浆抗体 (pANCA) (2694%) 组织学:胆管周围同心性纤维化EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267Histopathologic images courtesy of C. Makeschin特殊类型：小胆管-PSCEASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267有PS

19、C的表现 (生化学, 组织学)但影像学无特征性胆管改变免疫介导的胆管损伤胆管狭窄毒性胆汁酸淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性硬化性胆管炎治疗肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453UDCA(15-20 mg/kg/d)?ERCP扩张治疗用于严重狭窄UDCA治疗PSC安慰剂对照研究Munich Heidelberg Mayo Oxford Scandinavia(1992) (1994) (1997)(2001) (2005)13-15 10-12 1

20、3-15 20 17-23(n=14) (n=20) (n=105) (n=24) (n=219)1 0.25 (1-4) 2.2 2 5- - - - -+ + + + -+ (+) +Beuers et al. Hepatology 1992; 16: 707-714Stiehl et al. J Hepatol 1994; 20: 57-64Lindor et al. New Engl J Med 1997; 336: 691-695Mitchell et al. Gastroenterology 2001; 121: 900-907Olsson et al. Gastroenterol

21、ogy 2005; 129: 1464-1472 剂量剂量疗程疗程症状症状 肝脏生化指标肝脏生化指标 组织学组织学 Courtesy of C. RustUDCA治疗PSC? Cullen et al. J Hepatol 2008: 30 mg / kg / d UDCA 改善PSC患者风险指数 (31 例, 2 年)Lindor et al. Hepatology 2009:28 30 mg / kg / d UDCA 没有改善PSC患者的生存率同时伴有并发症风险增加 (150 例patients, 停药6年)Wunsch et al. Hepatology 2014: 停用UDCA (1

22、0 15 mg / kg / d)3个月后肝脏生化指标和Mayo风险指数恶化，瘙痒增加 (42 % 的患者) (26 例)Optional Treatment of PSC with UDCA“1. 目前的数据表明 UDCA (1520 mg/d)可以改善肝脏生化指标和反应疾病进展的替代 (I/B1),但是对生存率的改善无明确证据 (III/C2)。 由于数据有限，因此目前无法明确推荐UDCA广泛用于PSC治疗。2.目前有限的证据提示UDCA可用于PSC患者结直肠癌的化学预防治疗(II-2/C2).对高危人群尤其要考虑UDCA治疗，包括结直肠癌肿瘤家族史，既往结直肠瘤样病变，或者长期存在广泛结

23、肠炎(III/C2).“EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267未来： norUDCA ? NUC-3/PSC-研究 norUDCA (3 doses) vs.安慰剂II期临床试验, 12周重叠综合征自身免疫性肝炎/ 原发性胆汁性肝硬化: 8 9 %常见于成年患者自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎: 1.4 17 %常见于儿童，青少年，和年轻成人患者Rust and Beuers. World J Gastroenterol 2008; 14: 3368-3373 原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重叠综合征根据Chazouilleres 等的诊断标准.:PB

24、C: AP 2 ULN 或者 GGT 5 ULN AMA 1:40 组织学有旺炽性胆管病变AIH: ALT 5 ULN IgG 2 ULN 或者存在ASMA组织学汇管区周围或小叶间隔周围淋巴细胞碎屑样坏死/界面炎PBC和AIH分别满足各自3条诊断标准中的至少2条时，可确定诊断，其中组织学中界面炎具有非常重要的诊断意义。EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267原发性硬化性胆管炎/自身免疫性肝炎重叠综合征EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267无明确的诊断标准:有自身免疫性肝炎的表现（组织学），影像学具有典型的PSC样胆管改变UD

25、CA after Liver TransplantationWang et al. Digestion 2012; 86: 208-217; Charatcharoenwitthaya et al. Liver Transpl 2007; 13: 1236-1245; Assy et al. Transplantation 2007; 83: 1571-1576; Fleckenstein et al. Liver Transpl Surg 1998; 4: 276-279; Barnes et al. Hepatology 1997; 26: 853-857; Clavien et al.

26、Clin Transplant 1996; 10: 658-662 Wang et al.: 112例患者肝移植后使用UDCA治疗4周肝脏生化指标改善，术后1年胆管铸型发生率下降，但是肝移植术后5年预后并没有改善。 Charatcharoenwitthaya et al.: 154例接受肝移植的PBC患者，其中52例PBC复发。UDCA对长期生存率的改善作用微小。UDCA可改善肝脏生化指标但对是否能延缓组织学进展尚不清楚。 UDCA是否具有抗急性移植物排异的作用? 2013年5月12日血清生化指标(1) : Total总胆红素 1.1* mg/dl ( 1.0 mg/dl) AST (37 C

27、) 158* U/l ( 50 U/l) ALT (37 C) 245* U/l ( 50 U/l) GGT (37 C) 747* U/l ( 60 U/l) ALP (37 C) 234* U/l (40 130 U/l) 25岁女性患者Modified according to C. Rust 白蛋白 5.1* g/dl 3.5 5.0 g/dl 胆碱酯 7.70 kU/l 4.62 11.50 kU/l Quick 75 % 70 130 % 血清铜 145 g/dl 76 152 g/dl 铜蓝蛋白 0.35 g/l 0.2 0.6 g/l 铁蛋白 111 ng/ml 30 300 ng/ml 转铁蛋白饱和度 22 % 15 45 % Anti-HCV阴性 HBsAg阴性 Anti-HBc 阴性 无乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、血色病、或者肝豆状核变性的表现无肝衰竭血清生化指标(2):25岁女性患者Modified according to C. RustANA 1:240 AMA 未检测到 ASMA 1:480 LKM1 5.00 IU/ml SLAAk 阳性 IgG 35.1* g/l IgA 3.5 g/l IgM 4.4* g/l