第九章核苷酸完成

1、 第第 九九 章章 核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢 山东协和学院山东协和学院 讲师讲师 杨永珍杨永珍 主要内容主要内容n第一节第一节 概概 述述n第二节第二节 核苷酸的分解核苷酸的分解代谢代谢n第第三三节节 核苷酸的合成核苷酸的合成代谢代谢第一节第一节 概概 述述l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料，是核酸的基本组成单位；是核酸的基本组成单位； l体内能量的利用形式体内能量的利用形式，ATPATP是重要能量货币；是重要能量货币； l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节，cAMPcAMP、 cGMPcGMP是第二信使；是第二信使； l参与辅酶的组成参与辅酶的组成，如，如NAD、 FAD、 CoA

2、等；等； l参与物质合成代谢参与物质合成代谢，如糖原合成的如糖原合成的UTP,UTP,磷脂合成磷脂合成CTP,CTP,蛋白蛋白质的合成质的合成GTPGTP等。等。 一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能二、二、核酸和核苷酸的分解代谢核酸和核苷酸的分解代谢食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶第第二二节节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢实际上就是碱基的分解代谢实际上就是碱基的分解代谢 两类 腺嘌呤 鸟嘌呤一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢人类嘌呤碱

3、的最终人类嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H （次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶什么是痛风症？什么是痛风症？ 痛风症痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA”，指该病是由于一种毒物一点一点地进入关节造成的。 发病原因： 它与嘌呤代谢平衡发生障碍有关，其基本生化特征是高尿酸血症，由于尿酸的溶解度很低，尿酸以钠盐或钾盐的形式沉积于软组织及关节等处，形成尿酸结石或关节炎。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇

4、嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖异生糖异生二、嘧啶碱的分解代谢二、嘧啶碱的分解代谢 第三节第三节核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢主要内容主要内容n嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成n嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成n脱氧

5、核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成n核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物核苷酸生物合成的基本途径核苷酸生物合成的基本途径l从头合成途径从头合成途径 肝肝 主要途径主要途径 l补救合成途径补救合成途径 脑脑 、骨髓等，也很重要。骨髓等，也很重要。 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等物质为原料，经过一系列酶促反应，氧化碳等物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径，合成嘌呤核苷酸的途径， 不经过碱基和核苷的不经过碱基和核苷的阶段。阶段。 主要器官是主要器官是肝，肝，其次是其次是小肠和胸腺小肠和胸腺，而，而脑、脑、骨髓骨髓则无法进行此途径。则无法

6、进行此途径。一、嘌呤核苷酸的从头合成一、嘌呤核苷酸的从头合成1.定义定义2.合成部位合成部位3.3.从头合成途径的全过程从头合成途径的全过程uIMP的合成的合成uAMP和和GMP的生成的生成uATP和和GTP的生成的生成（1 1）嘌呤环上各原子的来源）嘌呤环上各原子的来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）R-5-P（5-磷酸核糖磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单

7、位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶（2 2）基本过程）基本过程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（3 3）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶（4 4）ATPATP和和GTPGTP的生成的生成l嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成

8、的；嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；l形成的第一个核苷酸是次黄嘌呤核苷酸形成的第一个核苷酸是次黄嘌呤核苷酸(IMP)(IMP)；lIMPIMP的合成需的合成需5 5个高能磷酸键；个高能磷酸键；lAMPAMP或或GMPGMP的合成又各需的合成又各需1 1个个ATPATP。（5 5）嘌呤核苷酸从头合成特点）嘌呤核苷酸从头合成特点( (考试考试) )利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，在过简单的反应，在腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用下下合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成

9、合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（或重新利用）途径。二、嘌呤核苷酸的补救合成途径二、嘌呤核苷酸的补救合成途径1.1.定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )2.2.参与补救合成途径的酶参与补救合成途径的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPP

10、IMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成途径可以节省从头合成途径时补救合成途径可以节省从头合成途径时所需的能量和一些氨基酸的消耗。所需的能量和一些氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。l自毁容貌自毁容貌症症 自毁容貌征自毁容貌征 是由于是由于次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转鸟嘌呤磷酸核糖转移酶移酶的遗传缺陷引起的。缺乏该酶使得的遗传缺陷引起的。

11、缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致致自毁容貌自毁容貌症症。大脑中次黄嘌呤核苷酸和鸟大脑中次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成主要依赖补救合成途径，患嘌呤核苷酸的合成主要依赖补救合成途径，患者由于脑组织中缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖者由于脑组织中缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使补救合成途径受阻，导致中枢神经转移酶，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系统功能失常。系统功能失常。 临床表现n如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为。性行为。1 1岁后可出现手足徐

12、动，继而发岁后可出现手足徐动，继而发展为肌肉强迫性痉挛，四肢麻木，发生展为肌肉强迫性痉挛，四肢麻木，发生自残行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足自残行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症。趾，故亦称自毁容貌症。 n自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌容貌, ,用各种器械把脸弄得狰狞可怕用各种器械把脸弄得狰狞可怕. .这这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上. .自毁容貌症患者大多死于儿童时代自毁容貌症患者大多死于儿童时代, ,很少很少活到活到2020岁以后岁以后. .现有的医疗技术对此无计现有的医疗技术对此无计可施可施,

13、 ,而只能寄希望于基因治疗而只能寄希望于基因治疗. .基因治基因治疗技术将大大提高人类的素质疗技术将大大提高人类的素质, ,降低新生降低新生儿遗传病的发生率儿遗传病的发生率. .例如例如, ,对孕妇作例行对孕妇作例行的产前检查的产前检查, ,一俟发现尚在母腹中的婴儿一俟发现尚在母腹中的婴儿患有遗传性疾病患有遗传性疾病, ,则马上就可施行基因手则马上就可施行基因手术术. .嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 过程过程一、嘧啶核苷酸的从头合成途径一、嘧啶核苷酸的从头合成途径主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等物质为原料，经过一

14、系列酶促反二氧化碳等物质为原料，经过一系列酶促反应，不经过碱基和核苷的阶段，直接合成嘧应，不经过碱基和核苷的阶段，直接合成嘧啶核苷酸的途径。啶核苷酸的途径。 1.定义定义 2.合成部位合成部位3. 3.嘧啶环上各原子的来源嘧啶环上各原子的来源氨甲酰氨甲酰 磷酸磷酸天冬氨酸天冬氨酸4. 4.合成过程合成过程合成原料：合成原料： 谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、COCO2 2、磷酸核糖。磷酸核糖。 合成特点：合成特点： （1 1）用原料先合成嘧啶环；）用原料先合成嘧啶环； （2 2）再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸；）再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸； （3 3）合成的第一个核苷酸是乳清酸核苷

15、酸；）合成的第一个核苷酸是乳清酸核苷酸； （4 4）乳清酸核苷酸再转变为）乳清酸核苷酸再转变为UMPUMP。5. 5. 尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi二、嘧啶核苷酸的补救合成途径二、嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶嘧啶 + + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷

16、激酶胸苷激酶TMP +ADP嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构三、脱氧核苷酸的生成三、脱氧核苷酸的生成 脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成 dTMPdTMP的生成的生成脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上生成在核苷二磷酸水平上生成dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核苷二磷酸核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）TMP合酶合酶N5, N10

17、-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdTMP的生成的生成四、核苷酸的抗代谢物四、核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是指一些与嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代谢物是指一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等的相似的某些人工合成的或天然存酸或叶酸等的相似的某些人工合成的或天然存在的化合物可与体内必需代谢物发生特异性的在的化合物可与体内必需代谢物发生特异性的拮抗作用，从而影响影响生物体内正常的物质拮抗作用，从而影响影响生物体内正常的物质

18、代谢。代谢。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨基蝶呤氨基蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结巯基嘌呤的结构构甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 氨基蝶呤和氨甲蝶呤（叶酸拮抗物）在癌症治氨基蝶呤和氨甲蝶呤（叶酸拮抗物）在癌症治 疗中的应用原理（如何影响核酸合成）？疗中的应用原理（如何影响核酸合成）？n二者都是叶酸的类似物，竞争性地抑制由叶