非线性药物代谢动力学

1、会计学1非线性药物代谢动力学非线性药物代谢动力学第1页/共22页2第2页/共22页3 第3页/共22页4图图5-1线性与非线性动力学的差异性线性与非线性动力学的差异性1上部：线性（上部：线性（A）与非线性（）与非线性（B）系统的消除速率常数）系统的消除速率常数下部：线性（下部：线性（A）及非线性（）及非线性（B）系统的血药浓度）系统的血药浓度第4页/共22页5第5页/共22页6第6页/共22页7第7页/共22页8CKmVmCdtdC（5-1）第8页/共22页9CKVdtdCmmtKVmm303. 2mmKVmmVK693. 0当当CKm，则米氏方程式可简化为：，则米氏方程式可简化为：积分式为：

2、积分式为：此段范围内消除此段范围内消除50%的时间的时间t50%为：为： 此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（Vm）进行，但单位时间）进行，但单位时间转运的百分比是随时间而改变，转运的百分比是随时间而改变，t50%与浓度（剂量）有关且随浓度与浓度（剂量）有关且随浓度 （剂量）（剂量）增加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。增加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。（5-5）C=C0Vm t t50%=（5-7）（5-6）第10页/共22页11第11页/共22页12表表5-1米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系米氏动力学

3、药物消除速率与浓度之间的关系血药浓度血药浓度消除速率消除速率消除速率消除速率/血药浓度血药浓度 gml-1 gml-1h-1h-110001.9800.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.19998第12页/共22页13消除速率 浓度(gml-1)图图5-2米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系（Km=10 gml-1，Vm

4、=2 gml-1h-1）第13页/共22页14时间(min)体内药量( mg)体内药量/剂量123时间(min)图图5-3某药按米氏过程消除，某药按米氏过程消除，静注静注1、10及及100mg后体内药量后体内药量与时间的关系假定为一室模型与时间的关系假定为一室模型系统，系统，Km为为10mg，Vm为为0.2mgmin-1第14页/共22页15未排泄药量（未排泄药量（mg表示阿司匹林相当量）表示阿司匹林相当量）一级动力学开始一级动力学开始时间（时间（h）. .时间（h）图图5-4阿司匹林口服阿司匹林口服0.25、1.0及及1.5g后的体内药量与时间的关系后的体内药量与时间的关系（垂直箭头表示消除

5、剂量（垂直箭头表示消除剂量50%所需时间）所需时间）第15页/共22页16ssmssmCKCVX 0 (5-8)X0为给药剂量，为给药剂量，Css为稳态血药浓度，为稳态血药浓度， 为给药间隔，经整理得：为给药间隔，经整理得：Css=00XVXKmm (5-9) 由式由式5-9可以看出给药剂量稍有增加，将会引起稳态血药浓度的急剧可以看出给药剂量稍有增加，将会引起稳态血药浓度的急剧增加。从而导致严重不良反应，对于治疗剂量时呈现非线性动力学特征增加。从而导致严重不良反应，对于治疗剂量时呈现非线性动力学特征的药物在增加剂量时应慎重。的药物在增加剂量时应慎重。第16页/共22页17)2(000mmKCV

6、CcdtAUC (5-10)当当KmC0/2，则有：，则有：DVVKCVKAUCdmmmm 0 (5-11) 由式由式5-11可知，当剂量小至使得初始血药浓度的一半远低于可知，当剂量小至使得初始血药浓度的一半远低于Km时时，AUC 才与给药剂量成正比。才与给药剂量成正比。当当KmC0/2时时，则有：，则有：222022dmmVVDVCAUC (5-12) 由式由式5-12可知：大剂量时可知：大剂量时AUC 与剂量的平方成正比，只要稍许增与剂量的平方成正比，只要稍许增大剂量，将会导致大剂量，将会导致AUC有很明显的增加有很明显的增加 第17页/共22页18图图5-5线性动力学与非线性动力学药物线性动力学与非线性动力学药物 (稳态血药浓度稳态血药浓度Css及药时及药时曲线下面积曲线下面积AUC与剂量与剂量D关系的比较关系的比较)第18页/共22页19Cs s/ D或AUC/DD图图5-6剂量标准化稳态血药浓度与给药剂量的关系剂量标准化稳态血药浓度与给药剂量的关系第19页/共22页20第20页/共22页21图图5-1线性与非线性动力学的差异性线性与非线性动力学的差异性1上部：线性（上部：线性（A）与非线性