肾素－血管紧张素系统药理实用教案

1、1选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类：维拉帕米,加洛帕米,噻帕米双氢吡啶类：硝苯地平,氨氯地平,尼莫地平 地尔硫卓类：地尔硫卓药理作用: 心脏，血管(xugun)临床应用：高血压，心绞痛，心律失常，脑血管(xugun)病第1页/共22页第一页，共21页。第一节第一节 肾素血管肾素血管(xugun)(xugun)紧张素系统紧张素系统第2页/共22页第二页，共21页。血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 降解降解(jin ji) Ang I (jin ji) Ang I 为为 AngII AngII ，降解降解(jin ji)(jin ji)缓激肽、缓激肽、 P P物质与内啡肽物质与内啡肽 ，使之失活。使之失

2、活。ACE ACE 有细胞型与血浆型两类有细胞型与血浆型两类 对血压的调节主要决定于细胞型对血压的调节主要决定于细胞型 ACE ACE 的活性的活性 血管紧张素及其受体血管紧张素及其受体 受体有受体有 l l 型型 (AT1) (AT1) 与与 2 2 型型 (AT2 (AT2）两种。）两种。AT1 AT1 受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官种器官(qgun)(qgun)和组织。被激活时和组织。被激活时 , , 对心房与心室产生正对心房与心室产生正性肌力作用，血管收缩性肌力作用，血管收缩, ,血压升高。通过血压升高。通过 AT1

3、AT1受体调节肾脏受体调节肾脏的血流动力学与肾小球滤过。的血流动力学与肾小球滤过。 AngII AngII 对肾脏出球小动脉有收缩作用。对肾脏出球小动脉有收缩作用。第3页/共22页第三页，共21页。第二节第二节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素转化酶抑制药素转化酶抑制药临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全一、化学结构与分类一、化学结构与分类 -pril -pril1. ACE 1. ACE 抑制药的化学结构和构效关系抑制药的化学结构和构效关系含含 Zn2+ Zn2+ 的是的是 ACE ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合抑制药的必

4、须结合部位。一旦结合 ,ACE ,ACE 的活性消失。的活性消失。 与与 Zn2+ Zn2+结合的基团有三类结合的基团有三类 ：含有含有(hn yu)(hn yu)巯基巯基 (-SH) (-SH)如卡托普利。如卡托普利。含有含有(hn yu)(hn yu)羧基羧基 (-COOH) (-COOH)如依那普利、雷米普利、培哚普如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。利、贝那普利等。含有含有(hn yu)(hn yu)磷酸基磷酸基 (P00- (P00-）如福辛普利。）如福辛普利。2. 2. 活性药与前药活性药与前药 多数药物为前体药多数药物为前体药 依那普利依那普利依那普利酸依那普利酸 福辛普

5、利福辛普利福辛普利酸福辛普利酸第4页/共22页第四页，共21页。第二节第二节 血管血管(xugun)(xugun)紧张素转化酶抑制药紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用 基本基本(jbn)(jbn)药理作用药理作用（1 1）阻止）阻止AngAng的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。（2 2）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2B2受体，使受体，使NONO和和PGI2PGI2生成增生成增多，降血压，抗肥大。多，降血压，抗肥大。（3 3

6、）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。（4 4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2 2）（）（3 3）（5 5）对胰岛素敏感性增高：可能（）对胰岛素敏感性增高：可能（2 2）第5页/共22页第五页，共21页。第二节第二节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素转化酶抑制药素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用(yngyng)(yngyng)临床应用临床应用(yngyng)(yngyng) 1. 1.治疗治疗(zhlio)(zhlio)高血压：尤肾高血压：尤肾性高血压性高血压 2. 2

7、. 治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭4. 4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病治疗糖尿病性肾病和其他肾病 改善肾功能，舒张肾出球小改善肾功能，舒张肾出球小动脉起作用，动脉起作用， 3. 3. 治疗治疗心肌缺血心肌缺血与心肌梗死与心肌梗死第6页/共22页第六页，共21页。三、不良反应三、不良反应 首剂低血压首剂低血压 咳嗽（常见）咳嗽（常见） 高血钾高血钾-ADS-ADS 低血糖低血糖 肾功能损伤肾功能损伤 妊娠与哺乳妊娠与哺乳 血管神经性水肿血管神经性水肿 含含SH SH 化学结构的化学结构的 ACE ACE 抑制药的不良抑制药的不良反应：反应： 味觉障碍；白细胞减少味觉障碍；白细胞减少(jin

8、sho)(jinsho)；皮疹皮疹第二节第二节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素转化素转化酶抑制药酶抑制药第7页/共22页第七页，共21页。四、常用四、常用 ACE ACE 抑制抑制(yzh)(yzh)药的特点药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril) (captopril) 第一个第一个 【药理作用【药理作用(zuyng)(zuyng)】直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用(zuyng) (zuyng) 降压作用降压作用(zuyng)(zuyng)起效快，降压持续时起效快，降压持续时间约间约 8 812h12h。胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高含含SHSH

9、有自由基清除作用有自由基清除作用(zuyng) (zuyng) 。第二节第二节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素转化素转化酶抑制药酶抑制药【体内过程体内过程】口服吸收快口服吸收快 , , 生物利用度为生物利用度为 75%, 75%, T T1/21/2为为 2h2h, , 在在体体内消除较快内消除较快 。 第8页/共22页第八页，共21页。【临床应用】【临床应用】高血压（急性高血压（急性(jxng)(jxng)）充血性心力衰竭充血性心力衰竭心肌梗死心肌梗死糖尿病性肾病糖尿病性肾病 （唯一）（唯一）第二节第二节 血管血管(xugun)(xugun)紧张素转化酶紧张素转化酶抑制药

10、抑制药四、常用四、常用(chn yn) (chn yn) ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril) 【不良反应不良反应】 咳嗽咳嗽、 SHSH青霉青霉胺胺样反样反应应 、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 第9页/共22页第九页，共21页。特点：特点：作用比卡托普利强约作用比卡托普利强约 10 10 倍。倍。作用缓慢作用缓慢 , , 持久持久 , , 每日给药每日给药 1 1 次（次（T1/211h)T1/211h)对血糖和脂质代谢对血糖和脂质代谢(dixi)(dixi)影响很小影响很小 . .常见不良反应为干咳、常见不良反应为干咳、

11、低血压、血管神经性水低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。四、常用四、常用 ACE ACE 抑制抑制(yzh)(yzh)药的特点药的特点 依那依那普利普利 enalaenalaprilpril第10页/共22页第十页，共21页。特点：特点：口服口服 不受食物影响不受食物影响, ,服药服药 2 23 3 天即可达到稳态血药浓度天即可达到稳态血药浓度, ,在肾功能减退患者在肾功能减退患者 , , 老年人老年人与心力衰竭与心力衰竭(xn l shui ji)(xn l shui ji)病人应减量。病人应减量。与与 ACE ACE 结合牢固结合牢固 , , 作

12、用持久（作用持久（ T1/2 11.6h T1/2 11.6h） , , 比依那普利稍强比依那普利稍强, ,日服一次即可。日服一次即可。慢久慢久四、常用四、常用(chn yn) (chn yn) ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 赖诺普利赖诺普利（捷赐瑞）（捷赐瑞） lisinoprillisinopril第11页/共22页第十一页，共21页。特点：特点：为前药为前药 , , 在肝脏中水解为贝那普利酸起效。在肝脏中水解为贝那普利酸起效。作用强作用强 , , 持效时间长持效时间长 , , （ T1/2 24 h T1/2 24 h）日服一次即可。疗效与依）日服一次即可。疗效与依 那普利相

13、似或稍强。那普利相似或稍强。能增加能增加(zngji)(zngji)肾血流、改善肾功能肾血流、改善肾功能四、常用四、常用 ACE ACE 抑制抑制(yzh)(yzh)药的特药的特点点 贝贝那普利那普利( (洛汀新洛汀新) ) benazeprilbenazepril第12页/共22页第十二页，共21页。四、常用四、常用 ACE ACE 抑制抑制(yzh)(yzh)药的药的特点特点 福辛普利福辛普利( (蒙诺蒙诺) ) fosinoprilfosinopril特点：特点：是前药。是前药。对心脑对心脑 ACE ACE 抑制作用强而持久抑制作用强而持久 , , 对肾脏对肾脏 ACE ACE 抑制作用

14、弱而短暂抑制作用弱而短暂 。由肝肾双通道排泄由肝肾双通道排泄, ,在轻中度肾功能不全者在轻中度肾功能不全者, ,连用连用10 10天不引起蓄积天不引起蓄积, ,故在肝或肾功能减故在肝或肾功能减退患者退患者(hunzh),(hunzh),一般不需要减量一般不需要减量 。在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌 , , 哺乳妇女忌用。哺乳妇女忌用。第13页/共22页第十三页，共21页。应应 用用1. 1.适用于各期高血压；适用于各期高血压；2.2.治疗急性高血压首选卡托普利治疗急性高血压首选卡托普利; ;3.3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利; ;4.4.治疗高血压伴治疗

15、高血压伴CHFCHF选卡托普利、依那普利及培哚普利；选卡托普利、依那普利及培哚普利；5.5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利；治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利；6.6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为(jio wi)(jio wi)安全。安全。第14页/共22页第十四页，共21页。第三节第三节 血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素素受体受体(AT1(AT1受体受体) )拮抗药拮抗药 一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 氯沙坦氯沙坦 、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索沙坦等、缬沙坦、伊白沙坦、

16、坎替沙坦、他索沙坦等sartansartan选择阻滞选择阻滞(z zh)AT1(z zh)AT1受体受体, , 可用于高血压与心力衰竭的治疗。可用于高血压与心力衰竭的治疗。亦抑制心血管重构。亦抑制心血管重构。第15页/共22页第十五页，共21页。 AT1 AT1受体拮抗受体拮抗(ji kn)(ji kn)药与药与 ACE ACE 抑制药比较及合用抑制药比较及合用问题问题 比较比较(bjio)(bjio)：在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。 ATl ATl 受体拮抗药不产生咳嗽和血管神经受体拮抗药不产生咳嗽和血管神经性水肿性水肿 , , 作用比作用比 ACE

17、 ACE 抑制药更完全抑制药更完全 。 ATI ATI 拮抗药缺乏拮抗药缺乏ACEIACEI的缓激肽的缓激肽-NO -NO 途径途径的心血管保护作用的心血管保护作用 , , 也无增敏胰岛素和也无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用。降低血浆纤维蛋白原的作用。两者合用可以取长补短两者合用可以取长补短 , , 增强疗效。增强疗效。第16页/共22页第十六页，共21页。二、二、 AT1 AT1 受体拮抗受体拮抗(ji (ji kn)kn)药药【药理作用】【药理作用】对对 ATI ATI 受体有选择性拮抗作用受体有选择性拮抗作用 , , 活性代谢物作用比氯沙坦强活性代谢物作用比氯沙坦强 10 1040

18、 40 倍。倍。能拮抗能拮抗 AngII AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。对高血压、糖尿病合并对高血压、糖尿病合并(hbng)(hbng)肾功能不全患者也有保护作用。肾功能不全患者也有保护作用。促进尿酸的排泄作用促进尿酸的排泄作用, ,独有的独有的长期用药还能抑制左室心肌肥厚和长期用药还能抑制左室心肌肥厚和 血管壁增厚。血管壁增厚。氯沙坦氯沙坦 (lo(losartasartan n/ /科素亚科素亚) )第17页/共22页第十七页，共21页。二、二、 AT1 AT1 受体拮抗受体拮抗(ji (ji kn)kn)药药【体内过程】【体内过程】口服吸收快，生物利用度为口服吸收快，生物利用度为33%33%。t1/2t1/2为为2 2小时小时(xiosh),14%(xiosh),14%转变成转变成EXP-3174EXP-3174其作用较母体强其作用较母体强1010一一4040倍倍, ,且且t1/2t1/2长为长为6 6一一9 9小小时时(x