曲霉菌治疗策略

1、 崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 曲霉菌治疗策略曲霉菌治疗策略省级区域医疗中心、聊城市人民省级区域医疗中心、聊城市人民医院重症医学科医院重症医学科 吴铁军吴铁军崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行抗真菌治疗延误死亡率增加抗真菌治疗延误死亡率增加Clinical Infectious Diseases 2006; 43:2531崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗宿主因素临床特征微生物学组织病理学拟诊临床诊断确诊重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007)念珠菌病诊断与治疗专家共识.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81

2、-95高危 拟诊(possible)：仅符合1项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准 临床诊断(probable):患者需符合1项宿主因素、1项临床标准和1项微生物学标准 确诊(proven) ：组织病理学检查是诊断侵袭性念珠菌感染的“金标准”预防性治疗经验性治疗病原治疗抢先治疗崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行纠结的真菌感染诊断纠结的真菌感染诊断n有不同专业、不同部位，各种各样的指南和版本n真菌感染的英语诊断： possible、propable、proven即可能的、很有可能的、被证明了的 n真菌感染的汉语诊断：拟诊、临床诊断、确诊npossible、propable都是主观意愿的

3、表达，给了临床医生充分想想的空间。n理解力强或临床经验丰富的医生接近真相的可能性可能大些，这也仅仅是可能，没有直接证据证明。 崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行真菌病诊治在真菌病诊治在ICU-ICU-更加纠结更加纠结n宿主因素：宿主因素：不适合不适合ICUICU。COPDCOPD、激素、肝病、广谱抗生素、激素、肝病、广谱抗生素n临床表现：临床表现：症状、体征和影像学无特征性症状、体征和影像学无特征性 n真菌学：真菌学： 呼吸道标本检出不同真菌有不同的意义，临床应予区别对待。呼吸道标本检出不同真菌有不同的意义，临床应予区别对待。 尿路标本真菌检出如何对待？尿路标本真菌检出如何对待？ 至今仍缺乏一

4、种简便、快速、敏感、特异的病原学诊断方法。至今仍缺乏一种简便、快速、敏感、特异的病原学诊断方法。G G、GMGM实验的敏感性、特异性？实验的敏感性、特异性？n组织病理：组织病理：病情重，易出血。标本难于取得病情重，易出血。标本难于取得n直接导致临床经验性抗真菌治疗过度直接导致临床经验性抗真菌治疗过度/ /或重视不够或重视不够崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行早期经验性治疗早期经验性治疗IFDIFD患者早期经验性治疗可提高存活率患者早期经验性治疗可提高存活率XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行欧洲问卷调研的结果提示：

5、经验治疗在国外得到普遍应用欧洲问卷调研的结果提示：经验治疗在国外得到普遍应用经验性治疗是经验性治疗是ICU真菌治疗的主要策略真菌治疗的主要策略 崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 延迟治疗n基于高水平的证据，对于高危病人群基于高水平的证据，对于高危病人群, , 经验性治疗是一经验性治疗是一个可被接受和危害更小的治疗策略。个可被接受和危害更小的治疗策略。过度治疗2009IDSA2009IDSA：非粒缺拟诊患者经验性治疗推荐级别非粒缺拟诊患者经验性治疗推荐级别B-IIIB-III；粒缺患者推荐级别；粒缺患者推荐级别AI-BIAI-BI20092009年年ECILECIL：非粒缺拟诊患者经验性治疗证

6、据级别：非粒缺拟诊患者经验性治疗证据级别BIIBII 2008脓毒症指南2009IDSA念珠菌指南 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:2716.经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行根据药物根据药物PK/PDPK/PD制定治疗方案促进抗真菌制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用药物的合理应用真真 菌菌人人 体体 耐药耐药药效动力学药效动力学(PD) (PD) 免疫免疫感染感染不良反应不良反应药代动力学药代动力学(PK(PK) 抗真菌药物抗真菌药物 抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶

7、点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而制定抗菌药物的临床用药，从而优化抗真菌治疗方案优化

8、抗真菌治疗方案，促进抗菌药物的合理使用，促进抗菌药物的合理使用崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行n根据体外药敏试验，考虑真菌种类、感染部位、靶根据体外药敏试验，考虑真菌种类、感染部位、靶组织抗菌药组织抗菌药PKPK特性，制定最适宜的给药方案（给药特性，制定最适宜的给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）剂量、间期、给药方式、疗程）根据根据PK/PDPK/PD的优化抗真菌治疗的优化抗真菌治疗目的：达到最大的目的：达到最大的体内体内杀菌效果和最佳临床疗效，杀菌效果和最佳临床疗效，避免不良反应和耐药菌产生，即避免不良反应和耐药菌产生，即优化抗真菌治疗优化抗真菌治疗崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行

9、 药物药物菌株菌株威凡威凡（伏立康唑）（伏立康唑）两性两性霉素霉素B B卡泊卡泊芬净芬净伊曲伊曲康唑康唑氟康唑氟康唑白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌S-SDDS-SDD光滑念珠菌光滑念珠菌50%50%R RS-SDDS-SDD克柔念珠菌克柔念珠菌敏感性敏感性 3131R R天然耐药天然耐药其他念珠菌其他念珠菌葡萄牙葡萄牙R R季也蒙季也蒙R R业已报道对业已报道对近平滑、季也蒙有近平滑、季也蒙有耐药株耐药株曲霉菌曲霉菌土曲霉土曲霉R R新型隐球菌新型隐球菌天然耐药天然耐药镰刀菌镰刀菌足放线菌足放线菌毛霉菌毛霉菌常用抗真菌药物抗菌谱的比较常用抗真菌药物抗菌谱的比较

10、不能覆盖不能覆盖有效覆盖有效覆盖崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行依据依据PK/PDPK/PD的抗真菌药物分类的抗真菌药物分类抗真菌药物抗真菌药物浓度依赖性浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC时间依赖性时间依赖性三唑类抗真菌药403020100浓度 (mg/L)Cmax/MICTMIC0.5 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/

11、MIC唑类PAEMIC小时Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和介于浓度依赖和时间依赖之间时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行浓度依赖性抗真菌药物特点浓度依赖性抗真菌药物特点n浓度是决定该类药物临床疗效的因素浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度: :即即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好血药峰浓度越高

12、，其杀菌效果越好n抗菌浓度具有一个极限值抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达药物浓度达= =极限值时，药物的抗菌作用最强极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强n要注意运用峰浓度提高疗效时，要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量不能超过最低毒性剂量李彦李彦,等等. 中国现代药物应用中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143两性霉素两性霉素B棘白菌素类棘白菌素类崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药PK/PDPK/PD研究：研究：C Cmaxmax/MIC/MIC与疗效相关与疗

13、效相关l PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关 2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42. 在儿科恶性肿瘤患者中建立脂质体两性霉素B的群体药物动力学模型的研究：在9例真菌感染确诊患者中，给予两性霉素B治疗，除1例感染丝孢菌属患者治疗失败外，其余患者均达到临床部分或完全应答，而完全应答患者Cmax,ss/MIC显著高于部分应答患者，p=0.021部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211. Burgess DS, et al. Dia

14、gnostic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.两性霉素B对新生隐球菌97-585，浓度MIC时抑菌，2MIC时杀菌；4-8MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度 4MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究1时间 (小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行棘白菌素类药物棘白菌素类药物PK/PDPK/PD研究研究： C Cmaxmax/MIC/MIC与疗效相关与疗效相

15、关l 卡泊芬净：Cmax/MIC=10-20时有较好的抗真菌活性卡泊芬净给药剂量与间隔96h AUC/MICCmax/MICTMIC, %CE, 平均(SE), log1096h生存率, %0.0625 mg/kg q682.641.13606.31 0.22650.25 mg/kg q24-2.812136.39 0.34500.5 mg/kg q48-5.448155.49 0.14550.25 mg/kg q6330.604.560954.32 0.26851.0 mg/kg q24-11.250503.33 0.27802.0 mg/kg q48-21.950333.00 0.3675

16、1.0 mg/kg q61322.0018.2401004.38 0.33754.0 mg/kg q24-45.000885.06 0.40708.0 mg/kg q48-87.800524.80 0.3585Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.l 免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲霉，单剂量给予卡泊芬净治疗，评估PK/PD参数与肺真菌负荷及96小时生存率关系。 结果：肺部真菌负荷；1mg/kg 剂量组肺真菌负荷降低最多，2mg/kg q48h Cmax/MIC最高，降低真菌负荷程度较0.25mg/kg q6h显著，pMIC TMIC

17、 的临界值的临界值n该类药物的浓度在达到该类药物的浓度在达到MICMIC的的4-54-5倍倍时杀菌作用最好，这时时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义n如果血清和药物组织浓度低于了如果血清和药物组织浓度低于了MICMIC，致病菌则又恢复活性，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位并逐渐占据主导地位李彦李彦,等等. 中国现代药物应用中国现代药物应用

18、.2009;3(24) :142-143崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶PK/PDPK/PD参数：参数：T TMICMIC研究较少研究较少n关于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是临床前动物实验的研究Andes 等的研究证实小剂量多次给药的效果好，T MIC 的值达到给药间隔的40% -50% 比较恰当ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2000;44(4):938942给药间隔时间短，抗真菌活性较强24小时总剂量(mg/kg)小鼠肾内Log10cfu改变崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行时间依赖性且时间依赖性且PAEPAE较

19、长的抗菌药物特点较长的抗菌药物特点n该类药物对浓度杀菌依赖很小，主要具有时间依赖性，并该类药物对浓度杀菌依赖很小，主要具有时间依赖性，并表现一定的表现一定的PAE(PAE(抗生素后效应抗生素后效应) ) n在临床上用药的主要依据指标为在临床上用药的主要依据指标为AUC/MICAUC/MICn由于由于PAE PAE 较长，因此在给药时，通过较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当增加药剂量或者适当延长给药间隔时间延长给药间隔时间，以此来提高，以此来提高AUC/MICAUC/MIC李彦李彦,等等. 中国现代药物应用中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143崇学新知崇学新知 厚实笃行

20、厚实笃行三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药PK/PDPK/PD研究：研究：AUC/MICAUC/MIC是评价药物是评价药物疗效的最佳指标疗效的最佳指标l抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.游离药物AUC24h/MIC 游离药物Peak/MIC 游离药物%TMICLog10 菌落计数/肾的变化R2=82%R2=63%R2=75%一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时

21、后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行三唑类药物三唑类药物PK/PDPK/PD参数参数AUC/MICAUC/MIC与临床疗效有与临床疗效有关关治疗成功率(%)周海周海,等等.中国医院药学杂志中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193氟康唑的预期氟康唑的预期PK/PD参数为参数为AUC/MIC，比值为，比值为25一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠

22、菌感染的一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：研究结果表明：氟康唑氟康唑PK/PD参数参数AUC/MIC=25，临床疗效良好，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC 比值25 时，治疗有效率低于AUC/MIC 比值32 时伏立康唑的预期伏立康唑的预期PK/PD参数参数AUC/MIC比值在比值在25 以上以上治疗有效率(%)崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 抗真菌药物药代动力学特性的比较抗真菌药物药代动力学特性的比较l 除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有

23、效抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度l 决定药物组织浓度决定药物组织浓度( (即影像药物的分布即影像药物的分布) )的因素包括药物的因素包括药物血浆蛋白结血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力合以及透过体内各种特殊屏障的能力AmBAmB氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑a a伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净蛋白结合率蛋白结合率 % %9595101099.899.858589797CSFCSF穿透率穿透率 % %0-40-460601010606055眼组织穿透率眼组织穿透率 % %0-380-38 28-7528-751010

24、38380 0尿液穿透率尿液穿透率 % %3-203-2090901-101-102222 Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行各类抗真菌药物总体安全性比较各类抗真菌药物总体安全性比较+, 轻度轻度; +, 中度中度; +, 重度重度. ABCD, 两性霉素两性霉素B胶体分散剂胶体分散剂; ABLC, 两性霉素两性霉素B脂质体复合物脂质体复合物; AmB, 两性霉素两性霉素B; LAB,脂质体两性霉素脂质体两性霉素B; NA, 无可用数据无可用数据; NR, 无报道；

25、无报道；a 包括低血钾和低血镁。包括低血钾和低血镁。Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.药物毒性药物毒性AmBABLCLAB氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净肝肝+肾肾+-血液血液+NRNRNR+输液相关输液相关+-+电解质异常电解质异常a+NR+NR崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行20072007专家共识推荐专家共识推荐IPAIPA的治疗的治疗治疗类型治疗类型推荐药物推荐药物初始治疗初始治疗 首选首选VCZ 6 mg/kg iv bid twice 4 m

26、g/kg bid 备选备选AmB 1 mg/kg/d L-AmB 3 5 mg/kg/dITRZ 200 mg bid twice 200 mg/d挽救治疗挽救治疗 Caspo 70 mg/d 50 mg/dVCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗（初始治疗未用者）：用法同初始治疗L-AmB 3 -5 mg/kg/d 危及生命的危及生命的IPAIPA Caspo + VCZCaspo + L-AmB肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行IDSAIDSA曲霉病治疗指南推荐（曲霉病治疗指南推荐（ 2008 2008 ）崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 2011