常见耐药菌耐药监测新进展

1、篇首语抗菌药物的发现01020304050万古霉素链霉素氨苄西林氯霉素氮苯磺胺头孢菌素四环素青霉素利奈唑胺甲氧西林达托霉素441412119954111抗菌药物的耐药发展史抗生素发展时间表临床使用到出现耐药的时间(年)Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548. 新药迅速耐药值得重视！细菌耐药，全球关注的焦点2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”在全球范围内，“ESKAPE”耐药已

2、成为导致患者发病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面新药数量83-8788-9293-9798-0203-071. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812. /world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112为进一步加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，促进抗菌药物合理使用，有效控制

3、细菌耐药，保证医疗质量和医疗安全，我国自2011年起展开了一系列的抗菌药物联合整治工作卫生部相关政策及行动卫生部相关政策及行动开展细菌耐药监测工作，定期发布细菌耐药信息，建立细菌耐药预警机制，针对不同的细菌耐药水平采取相应应对措施主要目标细菌R30% 预警信息通报医务人员主要目标细菌R40% 慎重经验用药主要目标细菌R50% 参照药敏实验结果选用主要目标细菌R75% 暂停针对目标菌的应用、追踪监测结果决定是否恢复应用 各医疗机构（主要指二级以上医疗机构）应该专人开展临床微生物监测工作并负责细菌耐药监测工作，定期向临床报告细菌耐药情况卫生部相关政策及行动1硕士，3博士，4-6实习生临床关注的耐药

4、问题革兰阳性菌金黄色葡萄球菌MRSA、VISA/VRSA肠球菌VRE（地域差别）肺炎链球菌青霉素、大环内脂耐药革兰阴性菌肠杆菌科ESBLs-喹诺酮类、头孢菌素碳青霉烯酶（KPC、NDM-1）非发酵菌（假单胞菌、不动杆菌）常见CRAB50%喹诺酮类、头孢菌素、氨基糖苷、碳青霉烯类真菌酵母菌（念珠菌、隐球菌等）、丝状真菌三唑类、两性霉素B临床关注的耐药问题革兰阳性菌金黄色葡萄球菌MRSA、VRSA / VISA / hVISA肠球菌VRE（地域差别）肺炎链球菌青霉素、大环内脂耐药革兰阴性菌肠杆菌科ESBLs-喹诺酮类、头孢菌素碳青霉烯酶（KPC、NDM-1）非发酵菌（假单胞菌、不动杆菌）常见CRA

5、B50%喹诺酮类、头孢菌素、氨基糖苷、碳青霉烯类真菌酵母菌（念珠菌、隐球菌等）、丝状真菌三唑类、两性霉素B一、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，MRSA美国MRSA的历史HA-MRSA与CA-MRSAMRSA在全世界快速蔓延Molton J S et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1310-1318MRSA在全世界快速蔓延Molton J S et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1310-1318MRSA在全世界快速蔓延Molton J S et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1310-1318MRSA在全世界快速

6、蔓延Molton J S et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1310-1318MRSA在全世界快速蔓延1. Grundmann H, et al. Lancet 2006; 368:874-885.2. 汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334. 2011中国中国CHINETMRSA-50.6%MRCNS-74.6%全院7828株病原菌构成比2内科病房1765株病原菌2内科病房178株金黄色葡萄球菌药敏结果2外科病房965株病原菌2外科病房76株金黄色葡萄球菌药敏结果2ICU 1740株病原菌

7、2ICU 163株金黄色葡萄球菌药敏结果2门急诊1867株病原菌2门急诊184株金黄色葡萄球菌药敏结果2急诊综合病房367株病原菌2急诊综合病房42株金黄色葡萄球菌药敏结果2儿科病房135病原菌2 注：儿科病房MRSA的发生率为20%748株血流标本分离病原菌272株血流标本分离金黄色葡萄球菌药敏结果22001-2012全院MRSA发生率趋势图SEANIR: 14地区MRSA的分离率SENTRY Program, 1997-2008GPRS, 2005-2009卫生行业公益专项HA-MRSA，2011卫生行业公益专项HA-MRSA，2011卫生行业公益专项HA-MRSA，2011黑龙江，哈尔滨

8、黑龙江，哈尔滨MSSAMRSA总总sau%总77189581%哈尔滨医科大学附属第四医院 3894781%哈尔滨医科大学附属第一医院 3994881%云南省，昆明市云南省，昆明市MSSAMRSA总总sau%总57207774%昆明市第一人民医院3734093%昆明医学院第一附属医院20173754%地区内差异地区内差异卫生行业公益专项HA-MRSA，2011标本类型差异标本类型差异卫生行业公益专项HA-MRSA，2011科室差异科室差异MRSA的分子流行病学研究三个哲学终极问题三个哲学终极问题:你是谁?你从哪里来?你要到哪里去?分子生物学分型（分子生物学分型（Molecular typing）

9、除患者个体的诊治与地区性暴发调查外除患者个体的诊治与地区性暴发调查外 分型可以回答诸如下列基本问题：分型可以回答诸如下列基本问题： 全球传播的全球传播的MRSA克隆克隆MRSA与与MSSA间的亲缘关系间的亲缘关系MRSA克隆之间的亲缘关系克隆之间的亲缘关系 克隆是如何传播的克隆是如何传播的 现代现代MRSA的先祖（溯源）的先祖（溯源）“区分区分”HA-/CA-MRSA1. DeLeo FR et al. 2010MRSA的分子流行病学研究MRSA的分子分型方法1141 HA-MRSA MLST+SCCmec+spa+PVL分型1141 HA-MRSA MLST+SCCmec+spa+PVL分型

10、1141 HA-MRSA MLST+SCCmec+spa+PVL分型1141 HA-MRSA 地域性差异F, 头孢西丁; C, 环丙沙星; L, 左氧氟沙星; M, 莫西沙星; E, 红霉素; D, 克林霉素; S, 复方新诺明; R, 利福平.1141 HA-MRSA 主要克隆 毒素及耐药谱 特性1141 HA-MRSA 主要克隆 毒素及耐药谱 特性药敏谱与分子分型的相互药敏谱与分子分型的相互“预测预测”克隆型的变迁克隆型的变迁院感控制；临床用药方案改变？毒力与侵袭性差异？院感控制；临床用药方案改变？毒力与侵袭性差异？新型药物敏感性评估在卫生行业基金监测中，没有发现万古霉素、去甲万古霉素、替

11、考拉宁耐药菌株新型头孢菌素头孢洛林（Ceftaroline）敏感性仅为55.8%！（中国尚未上市）新型药物敏感性评估SEANIR 15中心 引起ABSSSI sau315株sau/149株MRSA未发现万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁耐药菌株头孢洛林：MSSA敏感率100%，MRSA63.8%万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌VRSA金黄色葡萄球菌万古霉素的MIC折点 VRSA2002年7月美国CDC确证并公布: 世界第一例 VRSA （VR - MRSA） 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 载有 vanA 基因 万古霉素 MIC128 ug/ml 替考拉宁 MIC=32 ug/ml 苯唑西林

12、MIC=16 ug/ml）VRSA株是基因转移现象 病人感染部位VRE株和MRSA株相伴生存， VRE的vanA基因转移到MRSA株的DNA上。 VRE发生率在美国很高 其它地区（除印度）很低 美国13 印度16 伊朗3 巴基斯坦1二、G-细菌 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) 开始于2002年，监测分离自腹腔感染(IAIs)的需氧和兼性厌氧革兰阴性病原菌(GNB)体外抗菌药物敏感性 自2010年起，监测分离自尿路感染(UTIs的需氧和兼性厌氧革兰阴性病原菌(GNB)体外抗菌药物敏感性SMART监测58SM

13、ART2012 21家监测中心 每个中心100株来自于腹腔感染和50株来自尿路感染的连续非重复院内分离革兰阴性需氧菌 使用CLSI推荐的微量肉汤稀释法（MicroScan商品化药敏板）来测定药物的MIC。SMART 2012腹腔感染（腹腔感染（ IAI） 2005年1-7月，法国25家医院，前瞻性观察研究（EBIIA）Montravers P, et al. J Antimicrob Chemother. 2009 Apr;63(4):785-94.IAIs病原谱SMART2012 IAI GNB菌种分布大肠埃希菌, 46%肺炎克雷伯菌, 19%铜绿假单胞菌, 11%鲍曼不动杆菌, 7%阴沟肠

14、杆菌, 5%奇异变形杆菌, 2%弗劳地枸橼酸杆菌, 2%产气肠杆菌, 2%嗜麦芽窄食单胞菌, 1%产酸克雷伯菌, 1%其他4%N=2027肠杆菌科1621，80%SMART2012, IAI, n=162194.993.390.982.16058.95046.642.53938.720.50%20%40%60%80%100%IPMETPAMKTZPFOXCAZFEPLVXCIPCTXCROSAM%S%I%R肠杆菌科菌的药物敏感性EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FO

15、X: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 EPMIPMCROCTXCAZFEPFOXSAMTZPAMKCIPLVX2002(n=226)2003(n=246)2004(n=245)2005(n=234)2006(n=478)2007(n=476)2008(n=446)2009(n=483)2010(n=920)2011(n=1584)2012(n=1621)

16、SMART2002-2012, IAI, n=1621肠杆菌科菌的药物敏感性EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.97.796.591.686.466.755.840.631.931.229.72714.40%20%40%60%80%100%IPMETPAMK

17、TZPFOXCAZFEPCTXCROLVXCIPSAM%S%I%R大肠埃希菌的药物敏感性SMART2012, IAI, n=939, ESBL=61.6%EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.020406080100120EPMIPMCROCAZFEPFOXS

18、AMTZPAMKCIP2002(n=125)2003(n=144)2004(n=147)2005(n=145)2006(n=287)2007(n=287)2008(n=263)2009(n=285)2010(n=605)2011(n=940)2012(n=939) SMART China, 2002-2012, IAI大肠埃希菌的药物敏感性EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP:

19、 Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.87.885.984.476.467.165.565.559.957.60%20%40%60%80%100%IPMETPAMKTZPLVXCAZFOXCIPFEPCTXCROSAM%S%I%R肺炎克雷伯菌的药物敏感性SMART2012, IAI, n=379, ESBL=32.7%EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX:

20、Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.SMART China, 2002-2012, IAI肺炎克雷伯菌的药物敏感性EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK:

21、 Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.020406080100120EPMIPMCROCAZFEPFOXSAMTZPAMKCIP2002(n=50)2003(n=63)2004(n=47)2005(n=42)2006(n=92)2007(n=91)2008(n=101)2009(n=94)2010(n=155)2011(n=363)2012(n=379)0102030405060708020022003200420052006200720082009201020112012大肠埃希菌肺炎克雷伯菌SMART China, 2002-2012, IAI大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌

22、ESBL发生率ESBL+ (n=578) 和ESBL- (n=391)大肠埃希菌的药物敏感性0102030405060708090100ETP IPM CAZ CRO CTX FEP SAM TZP FOX AMK CIPLVXeco ESBL+eco ESBL-EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin

23、; CIP: Ciprofloxacin.0102030405060708090100ETP IPM CAZ CRO CTX FEP SAM TZP FOX AMK CIPLVXkpn ESBL+kpn ESBL-EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.ESBL

24、+ (n=124) 和ESBL- (n=255)肺炎克雷伯菌的药物敏感性96.294.392.477.172.465.7614134.30%20%40%60%80%100%IPMAMKETPLVXCIPFEPTZPCAZCROCTXSAMFOX%S%I%R阴沟肠杆菌的药物敏感性SMART2012, IAI, n=105EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP:

25、Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.020406080100120EPMIPMCROCAZFEPFOXSAMTZPAMKCIP2002(n=13)2003(n=18)2004(n=14)2005(n=21)2006(n=37)2007(n=37)2008(n=31)2009(n=29)2010(n=54)2011(n=94)2012(n=105)SMART China, 2002-2012, IAI阴沟肠杆菌的药物敏感性EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone

26、; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.88.776.672.171.265.358.156.80%20%40%60%80%100%AMKTZPCIPLVXIPMCAZFEP%S%I%R铜绿假单胞菌的药物敏感性SMART2012, IAI, n=222EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ

27、: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.020406080100120CAZFEPTZPIPMAMKCIPLVX2002(n=35)2003(n=34)2004(n=20)2005(n=28)2006(n=50)2007(n=33)2008(n=35)2009(n=51)2010(n=109)2011(n=192)2012(n=222)EPM: Ertapenem

28、; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.SMART China, 2002-2012, IAI铜绿假单胞菌的药物敏感性39.731.22724.824.823.419.918.415.613.50%20%40%60%80%100%AMKIPMLVXCAZCIPSAMTZPCROFEPCTX

29、%S%I%REPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.鲍曼不动杆菌的药物敏感性SMART2012, IAI, n=141020406080100120CAZCROFEPSAMTZPIPMAMKCIPLVX2002(n=10)2003(n=5)2004(n=11)2

30、005(n=22)2006(n=18)2007(n=22)2008(n=32)2009(n=37)2010(n=56)2011(n=160)2012(n=141)EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.SMART China, 2002-2012, IAI鲍曼不

31、动杆菌的药物敏感性尿路尿路感染（感染（ UTI）大肠埃希菌62%肺炎克雷伯菌12%铜绿假单胞菌7%奇异变形杆菌4%阴沟肠杆菌4%鲍曼不动杆菌4%弗劳地枸橼酸杆菌1%粘质沙雷菌1%产酸克雷伯菌1%产气肠杆菌1%摩根摩根菌1%其他2%N=1004,肠杆菌科=87.9%SMART2012 UTI GNB菌种分布大肠埃希菌的药物敏感性020406080100120ETP IPM CAZ CRO CTX FEP SAM TZP FOX AMK CIP LVX2010(n=354)2011(n=706)2012(n=627)SMART China, 2010-2012, UTIEPM: Ertapenem

32、; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.0102030405060708090100ETP IPM CAZ CRO CTX FEP SAM TZP FOX AMK CIP LVX2010(n=61)2011(n=135)2012(n=119)EPM: Ertapenem; IPM: Imi

33、penem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.肺炎克雷伯菌的药物敏感性SMART China, 2010-2012, UTI大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率SMART, 2010-2012, UTI, China68.463.460.365.458.338.7010203040506070201020112

34、012ecokpn81.185.17370.363.573730102030405060708090100TZPAMKIPMCAZFEPCIPLVX2010（n=31）2011（n=64）2012（n=74）铜绿假单胞菌的药物敏感性SMART China, 2010-2012, UTIEPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AM

35、K: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin. 肠杆菌科, 特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌, 是引起腹腔感染和尿路感染的主要革兰阴性病原菌. 抗菌药物敏感性总体呈下降趋势 肠杆菌科菌的药物敏感性: 最敏感的药物: 碳青霉烯类、阿米卡星、哌拉西林-三唑巴坦 敏感性较低的药物: 3th/4th 头孢菌素、氟喹诺酮类、氨苄西林-舒巴坦SMART China卫生行业公益专项ESBL+eco，2011 要求： 住院患者（入院48h）分离的产ESBL eco 血流：导管血、外周血 组织：皮肤、肝脏、肺、脾、心脏、肾、脑等 脓肿 无菌体液：脑脊液、胸腹水、关节液等 清洁中段尿 导管 呼吸道标本仅收集肺泡灌洗液，不收集痰标本 不收集鼻、耳拭子等筛查性标本 1236株，其中UTI 599株（48.5%）CTX-M-1群 40%，CTX-M-9群 46%卫生行业公益专项ESBL+eco，2011碳青霉烯类抗菌药物耐药中国CRE发生率(Mohnarin 2012)地区CRE（%）大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 阴沟肠杆菌华北地区1.1 2.6 2.6 东北地区7.2 13.3 20.1 华南地区0.3 1.0 3