高血压的联合用药新进展

1、高血压的联合用药新进展高血压的联合用药新进展 首都医科大学宣武医院首都医科大学宣武医院 华华 琦琦高高 血血 压压引发多种疾病引发多种疾病心肌梗死（心肌梗死（MI）脑血管疾病（脑血管疾病（CVA）外周血管疾病（外周血管疾病（PVD）充血性心衰（充血性心衰（CHF）肾功能衰竭（肾功能衰竭（Renal failure）高血压控制率（）高血压控制率（）加拿大加拿大16.016.0USAUSA27.427.4苏格兰苏格兰17.517.5英格兰英格兰9.09.0法国法国27.027.0西班牙西班牙15.515.5萨伊萨伊2.52.5意大利意大利23.423.4印度印度9.09.0澳大利亚澳大利亚7.07

2、.0德国德国22.522.5芬兰芬兰20.520.5JNCJNC- -VI Arch Intern MedVI Arch Intern Med. 1997;157. 1997;157：24132413- -2446.2446.Burt et al. Burt et al. Hypertension.Hypertension.1995;26:601995;26:60- -69.69.Mancia Mancia G et al. G et al. Eur Eur Heart JHeart J. 1999;(. 1999;(supplsuppl L):L14L):L14- -L19.L19.Pnma

3、testa Pnmatesta P et al. P et al. HypertensionHypertension.2001;38:827.2001;38:827- -832832中国6%中国居民营养与健康现状调查中国居民营养与健康现状调查-中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局；中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局；2004年10月12日显而易见，尽管现有大量抗高血压药物，显而易见，尽管现有大量抗高血压药物，治疗现状仍不容乐观（治疗现状仍不容乐观（ESH）1全球有全球有6 6亿人口受到高血压的侵害（亿人口受到高血压的侵害

4、（WHOWHO）2 2我国最新调查显示高血压患者我国最新调查显示高血压患者1.61.6亿，知晓率亿，知晓率30.2%30.2%，治疗率为，治疗率为24.7%24.7%，控制率仅为，控制率仅为6 6，9494的患者未得到控制（国家卫生部）的患者未得到控制（国家卫生部）3 31. Executive Summary. The 14th meeting of the European Society of Hypertension ( ESH ), June 14, 2004, Pairs, France2. Cardiovascular Diseases-Prevention and Contro

5、l, WHO, 2001-20033. 中国居民营养与健康现状调查，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国科学技术部，中华人民共和国国家统计局，中国居民营养与健康现状调查，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国科学技术部，中华人民共和国国家统计局，2004年年10月月12日日ESH - ESC Guidelines, J Hypertens 2003-控制血压控制血压 所有高血压病人所有高血压病人:BP 140/90 mmHg 伴有糖尿病或肾病的高血压病人伴有糖尿病或肾病的高血压病人: BP2 相加(Addition) 1+1=2 不良作用 抵消 相减 达到达到 BP: 50 50 岁的患者，收缩

6、压是比舒张压更重要的心血岁的患者，收缩压是比舒张压更重要的心血 管疾病危险因素管疾病危险因素 5555岁血压正常的人有高达岁血压正常的人有高达90%90%的机会发展成为高血压的机会发展成为高血压 收缩压达标是治疗的首要目标收缩压达标是治疗的首要目标 为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降压药物。压药物。 若血压比目标水平若血压比目标水平 20/10 20/10 mmHg mmHg 以上，以上， 初始治疗即应启初始治疗即应启用两种药物的联合治疗，其中一类药物为噻嗪类利尿剂用两种药物的联合治疗，其中一类药物为噻嗪类利尿剂。JNC 7(2

7、003)高血压治疗的趋势高血压治疗的趋势 联合用药联合用药HOT研 究 证 实 ，研 究 证 实 ， 90%以 上 患 者 舒 张 压 降 至以 上 患 者 舒 张 压 降 至90mmHg以下的实验中，以下的实验中，70%须采用联合药物治须采用联合药物治疗。联合作用相加药物使血压降低幅度大约是单疗。联合作用相加药物使血压降低幅度大约是单一药物的一药物的2倍，即约降低倍，即约降低8-15%。不同类药物联合。不同类药物联合使用可因药物主要作用机制不同而产生相加的降使用可因药物主要作用机制不同而产生相加的降压效果，又最大程度减少限制血压降低的代偿反压效果，又最大程度减少限制血压降低的代偿反应；减轻可

8、能存在的剂量相关性副作用。应；减轻可能存在的剂量相关性副作用。需要用联合治疗来血压达标需要用联合治疗来血压达标MonotherapyCombinationtherapy59%32%SBP/DBPmm Hg161/98142/83SBP/DBPmm Hg140/8126%80 mm Hg142/8332%85 mm Hg144/8537%90 mm HgEnrolmentFinalHansson et al 1998HOT良好的血压控制往往需要多种抗高血压药物联合应用良好的血压控制往往需要多种抗高血压药物联合应用平均应用抗高血压药的数量平均应用抗高血压药的数量试验试验目标血压目标血压（mmHg）

9、UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究，ABCD糖尿病患者合理血压控制研究，MDRD肾病的饮食调整研究，HOT高血压合理治疗研究，AASK非裔美洲肾病患者干预研究，IDNT伊贝沙坦治疗糖尿病肾病研究UKPDS DBP85ABCD DBP75MDRD DBP92HOT DBP80AASK MAP92IDNT SBP/DBP 135/85BakrisGLetal.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.LewisEJetal.N Engl Med. 2001;345:851-860中国高血压防治指南推荐的中国高血压防治指南推荐的降压联合治疗方案降压联合治疗方案2004现有的临床试

10、验结果支持以下类别降压药的组合现有的临床试验结果支持以下类别降压药的组合:*利尿药和利尿药和b b阻滞剂阻滞剂*利尿药和利尿药和ACEI或或ARB*钙拮抗剂钙拮抗剂(二氢吡啶二氢吡啶)和和b b阻滞剂阻滞剂*钙拮抗剂和钙拮抗剂和ACEI或或ARB*钙拮抗剂和利尿药钙拮抗剂和利尿药* 阻滞剂和阻滞剂和b b阻滞剂阻滞剂必要时也可用其他组合，包括中枢作用药如必要时也可用其他组合，包括中枢作用药如 受体激动剂、咪达唑啉受体激动剂、咪达唑啉受体调节剂，以及受体调节剂，以及ACEI与与ARB。中国高血压防治指南编写专家组欧洲高血压指南欧洲高血压指南2003利尿药利尿药ACE抑制剂抑制剂钙拮抗剂钙拮抗剂b

11、 b阻滞剂阻滞剂ARB不同降压药的可能联合不同降压药的可能联合,实线为最合理联合实线为最合理联合,有外框的药物已有对照干预试验证明有益有外框的药物已有对照干预试验证明有益 阻滞剂阻滞剂JNC-7 JNC-7 降压治疗方针降压治疗方针未达目标血压未达目标血压(140/90mmHg)（患糖尿病及慢性肾脏疾病者（患糖尿病及慢性肾脏疾病者160 or DBP 100 mmHg) 多数需2种药物联用 (通常是噻嗪类利尿剂和 ACEI, 或 ARB, 或 BB, 或CCB)1期高血压期高血压(SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) 多数用噻嗪类利尿剂.可以考虑 ACEI, ARB, BB

12、, CCB,或联合用药.无强制性适应症无强制性适应症血压控制仍未达标血压控制仍未达标调整剂量或增加药物 直到血压达标.考虑咨询高血压病专家. 噻嗪类利尿剂应被视为首选用药，可噻嗪类利尿剂应被视为首选用药，可单独或与其它药物联合应用。单独或与其它药物联合应用。 当当SBPSBP比目标值高比目标值高2020mmHgmmHg，DBPDBP比目标比目标值高值高1010mmHgmmHg时，联合药物治疗应作为一时，联合药物治疗应作为一线用药线用药( (通常包括利尿剂通常包括利尿剂) )。 JNC-7(2003)JNC-7(2003) 最大作用的百分数最大作用的百分数剂量单位剂量单位011010010001

13、0000020406080100 治疗作用治疗作用毒性作用毒性作用临界剂量临界剂量合适剂量合适剂量有不良反应病人的百分数标准剂量双倍标准剂量标准剂量半量b-阻滞剂ACEI噻嗪类利尿药钙拮抗剂ARB20151050-5临床试验数5996629644M R Law，N J Wald, et al. BMJ 2003, 326: 1427所有不良反应发生率都已减去安慰剂组的不良反应。降压药物剂量越大不良反应发生率越高降压药物剂量越大不良反应发生率越高小剂量联合治疗小剂量联合治疗减少不良反应减少不良反应两类降压药的联合应用两类降压药的联合应用已知某些降压药的联合在某些人群中应用可能已知某些降压药的联合

14、在某些人群中应用可能有益有益, ,其证据来自其证据来自: : 大型干预试验大型干预试验 以病理生理和血液动力学为基础的研究以病理生理和血液动力学为基础的研究JNC-7国外常用降压制剂ACEI+CCBACEI+CCB： 氨氯地平氨氯地平/ /苯那普利、依那普得苯那普利、依那普得/ /非洛地平非洛地平 群多普利群多普利/ /缓释维拉帕米缓释维拉帕米ACEIsACEIs+ +利尿剂：利尿剂：苯那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利苯那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利/ /HCTHCTARBsARBs+ +利尿剂：利尿剂：坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦

15、、缬沙坦/ /HCTHCT-Bs+-Bs+利尿剂：利尿剂：氨酰心安、必索洛尔、美多心安氨酰心安、必索洛尔、美多心安/ /HCTHCT利尿剂利尿剂+ +利尿剂：利尿剂：复方阿米洛利、安体舒通、氨苯蝶啶复方阿米洛利、安体舒通、氨苯蝶啶/ /HCTHCT 对于血压高于对于血压高于160/95160/95mmHgmmHg的病人的病人, , 单一药物治单一药物治疗通常只能使收缩压下降疗通常只能使收缩压下降7-137-13mmHg, mmHg, 舒张压下舒张压下降降4-84-8mmHgmmHg 联合应用降压作用相加的药物可使血压降低的联合应用降压作用相加的药物可使血压降低的幅度大约是单一药物的二倍幅度大约

16、是单一药物的二倍, , 即约降低即约降低8-15%, 8-15%, 可使血压为可使血压为160/95160/95mmHgmmHg的患者收缩压下降的患者收缩压下降12-12-2222mmHg, mmHg, 舒张压下降舒张压下降7-147-14mmHgmmHg 药物合用的机制药物合用的机制 ACEI或或AIIA+利尿剂：利尿剂激活利尿剂：利尿剂激活RAAS，从而从而使作用于使作用于RAAS的的ACEI作用更明显。作用更明显。-阻滞剂阻滞剂+噻嗪类利尿剂：利尿剂激活肾素，增噻嗪类利尿剂：利尿剂激活肾素，增快心率作用可被快心率作用可被-阻滞剂抵消，而阻滞剂抵消，而-阻滞剂缩阻滞剂缩血管及促肾潴钠作用被

17、噻嗪类利尿剂所抵消；血管及促肾潴钠作用被噻嗪类利尿剂所抵消； ACEI或或AIIA+CCB+利尿剂：阻断利尿剂：阻断RAS后可使三后可使三药起协同作用。药起协同作用。可能不适当的药物配伍可能不适当的药物配伍 受体阻断剂非二氢吡啶类钙受体阻断剂非二氢吡啶类钙拮抗剂拮抗剂 受体阻断剂受体阻断剂ACEI或或AIIA血管紧张素血管紧张素 I血管紧张素血管紧张素（肝）AT1AT2血管紧张素血管紧张素 IIARBAT1 受体拮抗剂受体拮抗剂Adapted from: de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415ACEARB作用示意图作用示意图血管收缩血管收缩

18、血管增生血管增生 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增生心肌细胞增生交感张力增加交感张力增加炎症炎症氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖作用抗增殖作用凋亡凋亡肾小管功能和噻嗪类利尿剂作用部位肾小管功能和噻嗪类利尿剂作用部位 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂作用于远曲小管近端和袢升支远端，抑制该处Na+重吸收 利尿剂，如氢氯噻嗪与ARB有良好的协同作用： 利尿剂可以减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，ARB抑制RAAS系统，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用ARB+利尿剂利尿剂高血压容量机制与高血压容量机制与RAS机制的双重阻断机制的双重阻断 ARB通过改善心输出量，而抵消利尿剂体位性低血压的副作用。 ARB改善肾血流量，而抵消利尿剂因肾小球滤过率 （GFR）下降而引起的副作用，如血尿酸、血钙增加 ARB通过阻断RAS系统，而抵消利尿剂因醛固酮增加引起的副作用，如低血钾等ARB有效抵消噻嗪类利尿剂的副作用有效抵消噻嗪类利尿剂的副作用一种合理的降压配方：ARB+利尿剂，国际循环，2005，4，14 血容量心输出量肾血流量肾素活性体位性低血压GFR 肾前性氮质血症肾小管尿酸和钙的重吸收醛固酮低血钾糖耐量血尿酸血钙利尿剂LDL