抗高血压药 (10)

1、关于抗高血压药 (10)第1页，讲稿共47张，创作于星期一高血压BP与CVD关系密切。美国成人29%，欧洲44%。55-65岁非高血压者90%在存活至80-85岁时发展为高血压。70%患者血压控制未达到目标。2561286432168421CVD mortality12014016018080-8970-7960-6950-5940-49Age at riskSBPLewington S C R. Lancet. 2002第2页，讲稿共47张，创作于星期一高血压分类SBP/DBP旧标准新标准140/90高血压高血压140-159/90-991期1期160-179/100-1092期2期180/

2、1103期Chobanian. et al. JAMA. 2003第3页，讲稿共47张，创作于星期一重要信息对50岁以上的个体，收缩压是更重要的心血管疾病危险因素。从115/75 mmHg开始，血压每增加20/10 mmHg，心血管疾病危险性成倍增加。血压在120-139/80-89 mmHg应考虑是准高血压并需要健康的生活模式。利尿药应作为绝大多数高血压病人的起始用药。Chobanian. et al. Hypertension. 2003第4页，讲稿共47张，创作于星期一重要信息对大多数高血压病人来说，需要用两种或更多的抗高血压药物治疗才能达到治疗目标。血压高于目标20/10mmHg，应当

3、考虑用两种药物开始治疗，一种常为利尿药。病人的积极配合和对医师的信任是实现治疗目标的重要因素。Chobanian. et al. Hypertension. 2003第5页，讲稿共47张，创作于星期一高血压非药物治疗生活方式建议SBP下降减肥、维持正常体重BMI18.5-24.95-20 mmHg/10 kg Weight loss饮食习惯低脂、低能量8-14 mmHg减少钠盐摄入2.4 g Naor 6 g NaCl2-8 mmHg增加活动30 min4-9 mmHg改变喝酒习惯140/90 mmHg, 开始药物治疗。但对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人，在准高血压期间就应开始抗高血压药物治疗

4、。降压目标是140/90 mmHg, 对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人降压目标是130/80 mmHg，对于心肌梗塞、中风的病人，其降压目标是115/75 mmHg。Chobanian. et al. JAMA. 2003第7页，讲稿共47张，创作于星期一正常成人： 收缩压小于140 mmHg 舒张压小于90 mmHg高血压病发生率在成年人约占15%20%，原发性高血压：占90%-95%发病机制不明继发性高血压：是一些疾病的表现 脑血管意外直接并发症 肾功能衰竭 心衰竭（冠心病等）致死或致残，不经合理用药治疗，平均寿命缩短1520年合理应用抗高血压药不仅能控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的

5、形成和发展，还能防止或减少并发症的发生，从而提高患者生活质量，降低病死率，延长寿命。第8页，讲稿共47张，创作于星期一第一节 抗高血压药的分类外周血管阻力、心脏功能和血容量直接影响动脉血压调节。通过交感神经系统和RAAS两个系统的调控（图22-1）。目前使用抗高血压药，通过不同方式直接或间接影响这些环节而发挥降压作用。第9页，讲稿共47张，创作于星期一交感神经系统兴奋心排出量增加，阻力血管收缩增强，血管肥厚，管腔狭窄肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管紧张素具有收缩血管，增强心肌收缩力，促进醛固酮分泌，促进NA、内皮素分泌，诱发心肌与血管肥厚等作用，促进高血压发生发展。第10页，讲稿共47张，创

6、作于星期一神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素 张素 醛固酮分泌水钠潴留可乐定-甲基多巴 莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛尔1哌唑嗪1 拉贝洛尔肼屈嗪 硝普钠硝苯地平米诺地尔-R阻断药ACEI (卡托普利 )氯沙坦利尿药 (噻嗪类)第11页，讲稿共47张，创作于星期一第二节 常用抗高血压药广泛应用或称为第一线抗高血压药利尿药钙通道阻滞药受体阻滞药RAAS系统抑制药第12页，讲稿共47张，创作于星期一一、利尿降压药WHO推荐的一线降压药，常作为治疗高

7、血压的基础药物。各类利尿药单用即有降压作用。许多降压药在长期使用过程中，可引起不同程度的水钠潴留，影响降压效果。合用利尿药能消除水钠潴留，降压作用。常用药物为噻嗪类，以氢氯噻嗪最常用。第13页，讲稿共47张，创作于星期一【药理作用】特点：作用确切、温和、持久，过程平稳，使收缩压与舒张压成比例，卧位和立位均。长期应用不易发生耐受性。机制：初期：排钠利尿，细胞外液及血容量。长期：体内轻度缺钠，小动脉细胞内低钠，通过Na+-Ca2+交换机制减少Ca2+内流，细胞内钙，使血管平滑肌对NA反应性减弱。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）第14页，讲稿共47张，创作于星期一【临床应用】单用于

8、轻度高血压或与其他降压药合用治疗各类高血压，联合用药可增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。长期大剂量使用可致低血钾，引起血脂、血糖及尿酸，血浆肾素活性，合用受体阻滞药可避免或减少不良反应。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）第15页，讲稿共47张，创作于星期一二、钙通道阻滞药钙拮抗药：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。第16页，讲稿共47张，创作于星期一用于高血压时： 抑制细胞外Ca2+的内流，使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。降压时激活压力感受器介导的交感神经兴奋。硝苯、尼群等因

9、交感神经兴奋引起心率。维拉和地尔负性频率作用，心率加快不明显。第17页，讲稿共47张，创作于星期一【药理作用】抑制细胞外Ca2+内流，选择性松弛血管平滑肌。降压时伴有反射性心率，心输出量，血浆肾素活性。【临床应用】各型高血压，单用或与利尿药、受体阻滞药、ACEI合用，疗效，不良反应。用控释剂或缓释剂，减少血药浓度波动，不良反应发生率，作用时间，用药次数。硝苯地平（nifedipine）第18页，讲稿共47张，创作于星期一【不良反应】一般较轻，常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（系毛细血管前血管扩张所致，非水钠潴留）。短效制剂有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血压患者慎用。硝苯地平（ni

10、fedipine）第19页，讲稿共47张，创作于星期一尼群地平（nitrendipine）作用、用途与硝苯地平相似，对血管平滑肌松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和持久。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或减量。氨氯地平（amlodipine）第三代钙通道阻滞药高度的血管选择性，po吸收好，t1/2长（4050h），F高，1次/日，作用平稳持久。起效缓和，渐进降压，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快不明显。用于治疗各型高血压。不良反应与硝苯地平相似，但发生率低，价格较贵。第20页，讲稿共47张，创作于星期一三、受体阻滞药普萘洛尔（propranolol）【体内过程】【药理作用】【临床应用

11、】【不良反应】该药为非选择性受体阻滞药。降压机制目前和下列作用有关：心输出量。阻断心肌1受体，心肌收缩力，心率，心输出量。肾素分泌。阻断肾小球旁器部位的1受体，肾素分泌，抑制RAAS。外周交感神经活性。阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2受体，消除正反馈作用，NA释放。中枢性降压。阻断血管运动中枢的受体，从而抑制外周交感神经张力而降压。促进具扩张血管作用的PGI2生成。首关效应明显，F为25%，个体差异大，t1/2 约为4h。起效慢，连用2周以上才有作用，收缩压、舒张压均降低。适用于轻、中度高血压，对伴有心输出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有冠心病、脑血管病变者更适宜。该类药物长期使用不能突然停

12、药，以免诱发或加重心绞痛。支气管哮喘、严重左心室衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。美托洛尔（metoprolol）和阿替洛尔（atenolol）的降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏1受体有较大选择性，对支气管的2受体影响较小。口服用于各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，每日服用12次，作用优于普萘洛尔。第21页，讲稿共47张，创作于星期一【药理作用】对R作用为1R作用的48 倍，对2R无作用。阻断1R的作用比阻断2R作用略强。在等效剂量下，其心率减慢作用比普萘洛尔轻，降压作用出现较快。阻断1R的也是降压及抗心绞痛作用机制之一。拉贝洛尔（labetalol）第22页，讲稿共47张，创作于星期一【临

13、床应用】各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。i.v治疗高血压危象，Max作用在5min内产生，持续6h，血压控制后口服维持。【不良反应】收缩支气管作用较普萘洛尔为轻，但仍可诱发支气管哮喘。由于1受体阻断作用，可产生体位性低血压。头皮刺麻感是该药的特殊反应，尚有胃肠道反应、头痛、乏力、皮疹和过敏反应。拉贝洛尔（labetalol）第23页，讲稿共47张，创作于星期一四、肾素-血管紧张素系统抑制药RAAS在血压调节及体液的平衡中起到十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。除存在整体的RAAS外，组织中也存在独立的RAAS。作用于该系统的药物主要为ACEI（血管紧张素转化酶抑制药）和Ang（血管紧张

14、素）受体拮抗药。肾素抑制药的应用目前尚有限。RAAS抑制药作用环节见图22-2。第24页，讲稿共47张，创作于星期一（一） ACEI该类药物的作用特点为：降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量没有明显影响。可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构。能增加肾血流量，保护肾脏。能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。久用不易产生耐受性。第25页，讲稿共47张，创作于星期一【体内过程】胃肠道食物可减少其吸收，宜在饭前1h空腹服用。剂量超过25mg时可延长作用时间。肾功能不全者药物有蓄积，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。卡托普利（captopril）第26页，讲稿共47张，创

15、作于星期一卡托普利（captopril）【药理作用】中等强度的降压作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，可增加肾血流量。降压机制：抑制ACE，Ang形成，从而取消其收缩血管、促进儿茶酚胺释放的作用；醛固酮分泌，水、钠排出。其特异性扩张肾血管作用也有利于促进水、钠排泄。ACE 又称激肽酶，能降解缓激肽。抑制ACE，缓激肽降解，缓激肽含量，NO及PGI2的生成，增强扩张血管效应。第27页，讲稿共47张，创作于星期一【临床应用】各型高血压，与血浆肾素水平相关，对血浆肾素活性高者效好，如合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死等。重型及顽固性高血压宜与利尿药及受体阻滞药合用。【不良反应】从小剂

16、量开始。有咳嗽、血管神经性水肿、皮疹、味觉及嗅觉改变。久用中性粒细胞减少，应定期检查血象。Ang生成的同时醛固酮分泌，可致高血钾。禁用于伴有双侧肾动脉狭窄、高血钾及妊娠初期的患者。卡托普利（captopril）第28页，讲稿共47张，创作于星期一依那普利（enalapril）作用机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍，降压作用强而持久，主要用于高血压。对心功能的有益影响优于卡托普利。因其不含-SH基团，无青霉胺样反应（皮疹、嗜酸细胞增多）。其他不良反应与卡托普利相似。其他ACE 抑制药还有：赖诺普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perin

17、dopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。这些药物的共同特点是长效，每天只需服用一次。作用及临床应用与依那普利相似。第29页，讲稿共47张，创作于星期一（二）Ang受体拮抗药循环中Ang的生成以ACE作用为主，组织中的Ang的生成以糜酶（chymase）作用为主。ACEI不能抑制Ang生成的非ACE途径，所以不能完全阻止组织中Ang的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使缓激肽、P物质堆积，可引起咳嗽等不良反应。而Ang受体拮抗药可直接阻断Ang的缩血管作用而降压，与ACEI相比，选择性更强，不影响缓激肽的降解，对Ang的拮抗作用更完全，不良反应较ACEI少，

18、是继ACEI后的新一代肾素-血管紧张素系统抑制药。第30页，讲稿共47张，创作于星期一血管紧张素受体（AT）主要有AT1 和AT2 两种亚型。AT1 主要分布在心血管、肾、肺及神经，对心血管功能的稳定具有调节作用。AT2 主要分布在肾上腺髓质，生理作用尚不完全清楚。该类降压药主要阻断AT1 受体，常用药有氯沙坦（losartan），缬沙坦（valsartan）、伊白沙坦（irbesertan）等。第31页，讲稿共47张，创作于星期一【体内过程】口服易吸收，首过效应明显，在体内转变为作用更强、t1/2 更长的活性代谢产物。1次/日，作用可维持24h。【药理作用】选择性地与AT1受体结合，阻断An

19、g引起的血管收缩，从而降低血压。【临床应用】各型高血压，用药36天可达最大降压效果。长期应用促进尿酸排泄作用。氯沙坦（losartan）【不良反应】较ACEI少，主要有头晕、高血钾和与剂量相关的体位性低血压。孕妇及哺乳期妇女禁用。第32页，讲稿共47张，创作于星期一第三节 其他抗高血压药（一）中枢性抗高血压药包括可乐定（clonidine）、甲基多巴（methyldopa）、利美尼定（rilmenidine）和莫索尼定。可 乐 定【体内过程】口服吸收良好，生物利用度约75%。易透过血脑屏障，约50%在肝脏代谢，其余以原形经肾脏排出。第33页，讲稿共47张，创作于星期一【药理作用】作用中等偏强，

20、i.v引起血压短暂升高（激动外周1受体），随后血压持续下降。p.o仅出现降压效应而无升压过程。降压作用机制:激动血管运动中枢RVLM的I1-咪唑啉受体，外周交感张力，产生降压作用。激动阿片受体，内源性阿片肽释放；激动外周突触前膜2受体及其相邻的咪唑啉受体，通过负反馈抑制NA释放。可产生镇静作用及一定的镇痛作用，能抑制胃肠道分泌和运动。第34页，讲稿共47张，创作于星期一【临床应用】较少单独使用，与利尿剂合用有协同作用。常用于其他降压药无效的中、重度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压较为适宜。【不良反应】常见口干、嗜睡和便秘，其他有头痛、眩晕、腮腺肿痛、鼻黏膜干燥、阳痿、抑郁、浮肿、体重增

21、加和心动过缓等。合用利尿药可减少水肿等水钠潴留现象。突然停药可引起交感神经亢进的停药综合征，表现为血压骤升、心悸、兴奋、震颤、腹痛、出汗等，再用可乐定或用酚妥拉明可取消上述反应，因此需要逐渐减量后再停药。第35页，讲稿共47张，创作于星期一（二）直接舒张血管药 硝普钠（sodium nitroprusside）可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，在血管内通过释放NO而产生强大的舒张血管作用。口服不吸收，静脉滴注后立即起效，维持13min。主要用于高血压危象、难治性心衰及麻醉时控制性降压。静脉滴注可见恶心、呕吐、出汗、头痛、发热、不安、肌肉痉挛等。第36页，讲稿共47张，创作于星期一（三）神经节阻滞药

22、樟磺咪芬（timethaphan，阿方那特）及美卡拉明（mecamyhamine，美加明）作用快而强。因副交感神经节同时被阻断，不良反应多而严重，且易发生体位性低血压和耐受性，目前已基本不用，仅偶尔用于高血压危象、高血压脑病等危急情况以及外科手术中的控制性降压，以减少手术中出血。第37页，讲稿共47张，创作于星期一（四）1 受体阻滞药哌唑嗪（prazosin）【体内过程】口服易吸收，首过效应较强。【药理作用】可舒张小动脉和静脉血管平滑肌，作用中等偏强，与甲基多巴相仿。降压机制:选择性阻断突触后膜1R，对2R无影响，不引起反射性心率加快。【临床应用】用于轻、中度高血压及伴有肾功能障碍者，重度高血

23、压需合用利尿药或受体阻滞药，也用于嗜铬细胞瘤的治疗。第38页，讲稿共47张，创作于星期一【不良反应】有首剂现象（首次用药的90min 内出现体位性低血压、心悸、晕厥，意识消失），用药数次后这种现象可消失。若首次剂量减为0.5mg，在临睡前服用可避免其发生。其他不良反应有眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、头痛、嗜睡及胃肠道反应等，一般毋需停药。同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、乌拉地尔（urapidil）等。特拉唑嗪还可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的紧张度，可用于良性前列腺肥大。第39页，讲稿共47张，创作于星期一（五）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药如利血平及胍乙啶通过抑制交感神经末梢摄取NA和多巴胺，耗竭递质而产生降压作用。这类药物不良反应多，目前已不单独使用，仅作为一些传统的抗高血压药复方制剂的成分之一。此外，该类药物还是研究交感神经活动的重要工具药。第40页，讲稿共47张，创作于星期