β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石专家版通用课件

1、受体阻滞剂是治疗冠心病的基石专家版受体阻滞剂受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主James W Black爵士的评价： “自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”受体阻滞剂重要地位严重不足 ？！受体阻滞剂临床应用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据受体阻滞剂在冠心病防治中的作用心率最重要的生命体征之一心率临床医生评估病人状态最常用 指标之一心率反映交

2、感、副交感神经系统活性 平衡的直接指标心率在心血管疾病中的意义Framingham研究：心率与死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-345020104030 060 0 3.5 4.0 4.53.0 2.5 2.01.5 1.0 0.5不良终点事件发生率 (%)估计的风险率终点事件 (全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率静息心率 (bpm) 50 to 55 to 60 to 65 to 80 to 85 to 70 to 75 to

3、 90 to 95 to 100INVEST研究: n=22,576（CHD）静息心率与心血管事件的关系静息心率75 bpm与心血管事件增加相关静息心率增加 5 bpm，心血管事件风险提高6%CASS研究：心率加快增加死亡风险Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:967-74.稳定性冠脉疾病患者 n=24,913全因死亡051015200.50.60.70.80.91.0累积生存概率入组后时间（年）62 HR=1 83 HR=1.32 (CI 1.191.47)p0.00017782 HR=1.16( 99% CI 1.041.28)心血管死亡051015200.5

4、0.60.70.80.91.0p0.0001入组后时间（年）累积生存概率62 HR=1 83 HR=1.31 (CI 1.151.48)7782 HR= 1.14 ( 99% CI 1.001.29)心率：冠心病的独立危险因素 Benetos A, ect. Hypertension. 1999 Jan;33(1):44-52. 静息心率减慢对冠心病的价值J Am Coll Cardiol 2007;50:82330心率降低与心肌缺血R2=0.9627060504030201000 5 10 15 20 25心率降低（bpm）运动诱发心肌缺血时间的变化（S）心率降低与心梗后的死亡率504030

5、20100-10-20-30-400 5 10 15 20 25心率降低（bpm）死亡率降低（%）心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻（45岁）的心梗患者随访47年最低心率是动脉粥样硬化疾病进展的独立预测因素最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关Perski A, Am Heart J 1992;123:609-616心率6070719091101AMI(%)39 4145 61 72Medalie(1973):10000名以色列男性心率与心梗发生率的5年随访结果心率与AMI发生住院期间死亡率： 入院心率 60 bp/m： 7.1 入院心率 100

6、 bp/m：23.4 p0.016个月死亡率： 出院心率 60 bp/m： 0.8 出院心率 100 bp/m：14.3 p0.01多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义 心率与AMI预后意大利 GISSI-2 研究急性心梗8915例随访6个月Zuanetti G， Eur Heart J. 1998 Jun;19 Suppl F:F19-26.心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活的直接征象机体的应激反应，可能直接与病变程度相关粥样斑块不稳定，导致斑块破裂心电不稳定 室颤等恶性心律失常对心肌的直接毒性作用心室重构激活RAS系统调整心率正常标准?传统窦性心律的正常范围

7、： 60100次/分国内外近年已有多项调查研究证实绝大多数正常人静息心率在5090次/分或5095次/分内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据受体阻滞剂在冠心病防治中的作用Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45102030405060%动脉弓胸主动脉腹主动脉兔主动脉对照组美托洛尔组p0.015受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用对照组美托洛尔治疗组颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇血症总胆固醇6.5mmol/Lp0.001p=0.018p=0.002p=0.00218个月36

8、个月美托洛尔缓释片25mg Qd随访时间0.350.300.250.200 0.150.100.05受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究随访期颈动脉IMT变化793例颈动脉斑块者(4970岁）Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726%543210061218243036p=0.031美托洛尔缓释片25mg Qd安慰剂随访时间（月）受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究结果所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726受体阻滞剂有效降低稳定

9、性心绞痛发作 Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.121086420美托洛尔缓释片100mg/天n=52P0.001美托洛尔缓释片安慰剂30天内心绞痛发生次数102受体阻滞剂显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数149P0.001治疗前4周治疗后4周010

10、0200300400500409140美托洛尔100-200mg/天n=20P0.001治疗前4周治疗后4周1015安慰剂美托洛尔静注n=475n=461n=202n=22212 h12 h5热稳定乳酸脱氢酶峰值kat.l-1p=NSp0.01受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用（瑞典哥德堡美托洛尔研究）Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D1395例AMI，24h内美托洛尔15mg静脉注射，15分钟后开始50mg，q6h，共48h，以后100mg口服，bid，治疗3个月受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用美托洛尔显著降低心梗患者死亡率（瑞典哥德堡美

11、托洛尔研究）Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D相对危险性降低36%相对危险性降低31%相对危险性降低23%受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率（MIAMI研究）European Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（%）危险因素个数3 4 5121086420P=0.0333安慰剂美托洛尔高危患者受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效28项临床试验汇总分析（n27000）10%5%死亡(07天)再梗死心脏骤停(或室颤)累计事件b-阻滞剂治疗组对照组51313815(3.7%)58

12、613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相对危险(%): 14(6) 18(7) 15(7) 16(4)绝对疗效(): 6(2) 6(2) 4(2) 16(4)p值: 0.02 0.02 0.05 0.0002发生率 ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66Kendall, M. J. et. al. Ann Intern Med 1995;123:358-367在5项心肌梗

13、死后的研究中猝死的累积病例数受体阻滞剂显著降低MI后心源性猝死RRR42%1201008060402000 1 2 3累积病例数安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-研究）2.718.85.124.1051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P0.02Circulation. 1991;83:422-437.受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响美国50个州回顾性分析 84457例65岁，确诊AMI，存活出院 出院后用与不用-阻滞剂患者 1年死亡率分别为

14、12.3%和23.6%（p0.001）Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947-52 受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防提高生存率，改善预后（MERIT-HF心肌梗死亚组） Jnosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728. 阻滞剂在心肌梗塞的二级预防24项约2万例口服阻滞剂1年以上汇萃分析: 总死亡率下降21(p0.001) 再梗死率减少24(p0.001)对3.5万例以上的MI后存活患者长期随访临床试验表明，阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%25%Jos

15、e Lopez-Sendon,et al. European Heart Journal.2004;25:13411362.受体阻滞剂的长期治疗降低心梗后死亡风险对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用受体阻滞剂的患者，受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗短期治疗死亡风险-4%-23%82项随机对照研究meta回归分析受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样

16、硬化左心室肥厚心肌缺血心肌梗死心肌梗死二级预防心室重构心室扩大充血性心力衰竭心源性猝死终末期心脏病死亡死亡Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据受体阻滞剂在冠心病防治中的作用受体阻滞剂在冠心病中的作用已得到充分的证明动脉粥样硬化：降低动脉粥样斑块破裂危险心绞痛：减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作， 减少疼痛，提高生活质量急性心肌梗死：缓解疼痛，缩小梗死范围， 减少致命性心律失常，降低死亡率梗死后：减少再梗、心衰、猝死和总死亡率 抑制过

17、度激活的交感神经 儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过1受体介导作用于RAS系统降低肾素水平长期治疗延缓 、逆转心肌重构缓解胸痛，限制梗死面积受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜心内膜分流改善心肌能量代谢阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低AMI心室破裂可能的发生抗心律失常作用：减少致命性心律失常其它： 微血管损伤 血小板聚集受体阻滞剂在冠心病中作用机理冠心病 稳定性冠心病 稳定型劳力性心绞痛 有（或无）症状的陈旧性心梗（MI） 急性冠脉综合征（ACS） ST段抬高ACS

18、 ST段抬高的心梗（STEMI） ST段不抬高的ACS ST段不抬高的心梗（NSTEMI） 不稳定型心绞痛（UA）慢性稳定性冠心病治疗指南慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI病史或左室功能低下患者首选受体阻滞剂（类推荐，证据水平A）慢性稳定性冠心病患者不论既往有无MI病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率（类推荐，证据水平B）受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石临床研究表明，受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优

19、于两者单用受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与非二氢吡啶类药物合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险慢性稳定性冠心病治疗指南受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物硝酸酯类钙拮抗剂阻滞剂以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：受体阻滞剂是唯一既能缓解症状,又能改善预后的抗心绞痛药物抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序阻滞剂钙拮抗剂硝酸盐代谢类(万爽力)1、受体阻滞剂是首选药物2、CCB（受

20、体阻滞剂禁忌或疗效不满意）3、硝酸酯（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）4、尽可能联合用药STEMI 治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（类推荐，证据水平A）STEMI急性期静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（类推荐，证据水平B）所有STEMI患者急性期后应长期口服阻滞剂（类推荐，证据水平A）早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用阻滞剂（类推荐，证据水平C）受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则对患者有益，也有风险，但利显著大于弊既积极又慎重积极：无禁忌证的患者均可

21、应用慎重：主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂应用前必须评估是否有禁忌证受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证有心衰临床表现（如Killip级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良伴较高的心源性休克风险、度房室传导阻滞对于伴严重的慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘、基础心率60次/min的患者，受体阻滞剂亦须慎用具有禁忌症的患者不得静脉应用阻滞剂受体阻滞剂应用专家共识(2010)非ST段抬高ACS治疗指南非ST段抬高ACS若无禁忌症，阻滞剂应及早口服治疗（类推荐，证据水平B）急性期后所有患者均应给予阻滞剂长期治疗（类推荐，证据水平A

22、）急性期一般不静脉应用阻滞剂，但如有剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用阻滞剂（a类推荐，证据水平B）受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死心肌梗死后冠心病二级预防受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，所有患者均应长期使用首选1受体阻滞剂，根据患者心率、血压情况选择起始剂量，逐渐递增，使静息心率降至5560次/分受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)急性

23、冠脉综合征患者合并充血性心力衰竭或伴有明显肺水肿时，急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后受体阻滞剂应用专家共识(2010)常用受体阻滞剂使用方法与剂量口服给药： 倍他乐克普通片 25100mg，每日2次 倍他乐克缓释片（ZOK）47.5190mg，每日1次 比索洛尔 510mg，每日1次静脉给药： 多选择倍他乐克，首剂2.5mg 缓慢静注（510分钟），必要时30分钟后可重复一次。末次静脉给药后应以口服制剂维持。受体阻滞剂应用专家共识(2010)Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”受体阻滞剂的异质性AHA Statement: 治疗高血压防治缺血性心脏病受体阻滞剂的作用选择性 Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95 Suppl 1:I46-51. 缓释片一次服药能保持24h有效血药浓度血药浓度时间（小时）80040006121824平片半衰期短，一次服药，2个半衰期后血药浓度低于有效血药浓度（需增加服药次数）缓释片一次服药能保持在有效血药