2011年-李素梅省医继教讲座口服降糖药治疗进展3PowerPoint 演示文稿

1、口服抗高血糖药临床应用进展安徽省立医院内分泌科 李素梅面临挑战：高血糖，低血糖，血糖波动血糖控制策略抗高血糖药物的种类及作用机制总结内 容2型糖尿病的主要病理生理缺陷中国糖尿病患病率迅速增长患者达9240万中国糖尿病患者控糖达标者缺乏50% DIABC研究中国糖尿病控制面临的挑战低血糖是血糖达标的重要障碍 血糖控制策略美国糖尿病协会ADA(2021)达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖 发生1. ADA. Diabetes Care. 2021;31(suppl 1):S12S54.2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2021;32(1):187

2、192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2021.4. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2021;15(No. 6) 541 血糖控制策略美国临床内分泌医师协会AACE/ACE(2021)：2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化Endocrine Practice, 2021 Sept/Oct; 15

3、 (6): 540 559血糖控制目标-个体化病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1C水平尽可能接近正常水平。儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重急、慢性疾病等患者，血糖控制目标宜适当放宽，但应防止放宽控制标准而出现急性高血糖病症或与其相关的并发症。一般情况下HbA1C控制目标应小于7%，治疗调整中可将HbA1C7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需调整治疗老年糖尿病治疗本卷须知老年糖尿病的治疗原那么与一般成人糖尿病相似，但应考虑到老年人的特点：1. 老年人随年龄增加常伴有器官功能减退，伴心、肾、肝

4、、肺功能不全者，应注意口服降糖药物的适应 症和禁忌症；2. 老年人对低血糖耐受差，特别是在病程长，已有高危心脑血管风险的老年患者，低血糖可以诱发心， 脑血管事件，甚至导致死亡。因此治疗中重点是防止低血糖。老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人老年患者更易发生严重低血糖年轻患者老年患者动脉血糖mmol/L感知低血糖发生阈值发生严重低血糖阈值 2型糖尿病的血糖波动显著增大陆菊明，等中华医学杂志，2021,8910；669-672.中国老年杂志，2021,30；2557-9.血糖波动的危害性甚于单纯高血糖血糖波动诱发机体氧化应激，对糖尿病慢性并发症的危险甚至超过单纯高血糖的影响

5、临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因： 未经控制的餐后高血糖 治疗不当导致的低血糖中华内分泌杂志，2021,263；261-4.中国老年杂志，2021,30；2557-9.HbA1c持续达标减少血糖波动理想的血糖控制 改善餐后高血糖防止低血糖长期有效的控制HbA1c水平个体化平安性耐受性方便性价格降糖之外的额外益处？未能证实增加剂量与联合用药2021 ADA/EASD共识降糖药物选择依据进餐后糖代谢过程及药物作用部位抗高血糖药物分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮

6、、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV 抑制剂胰淀粉样多肽类似物 磺脲类药物药代动力学特点比较药物循环半衰期（h）峰值（h）作用时将（h）日剂量（mg）日服次数代谢和排除途径格列本脲2-4420-242.5-201-2肝脏代谢、肾脏排除格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2同上格列齐特6-153-610-1540-3201-2同上格列美脲5-82-3241-61同上格列喹酮1.52-34-615-1202-3肝脏代谢、胆汁排出用敏感方法测定半衰期及其半衰期均叫表中列出的长37刺 激 胰 岛 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制

7、 增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰 腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人一线用药SUDPP-IV抑制剂长效胰岛素二甲双胍TZDa卡博糖糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类药物禁忌慎用副作用低血糖体重增加非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通

8、道 作用快，持续时间短与磺脲类差异： 恢复餐后早相胰岛素分泌 更好的降餐后血糖 临床上应用: 瑞格列奈 那格列奈副作用低血糖体重增加为了提高治疗顺应性，长效每日1次、高效降糖作用强、平安低血糖发生率低、双向即刺激胰岛素分泌，又改善胰岛素敏感性的方向开展，如控释片格列吡嗪、缓释片格列齐特、格列美脲等。一般空腹和餐后血糖均升高者选用中长效制剂，以餐后血糖升高为主者选用短效制剂。磺酰脲类药物使用一定要从小剂量开始，根据血糖情况逐渐加量。年龄大，肾功能轻中度受损、易有低血糖倾向者，应防止选用格列本脲，而使用格列喹酮较为平安，因其主要从肝胆汁排泄。选择SU类药物本卷须知-抗高血糖药物，单独使用很少引起低

9、血糖二甲双胍43不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏提高胰岛素敏感性二甲双胍-作用机制American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲双胍-作用特点提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重 肥

10、胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖 Reduces hyperglycemia of type II diabetes Reduces hyperinsulinemia of type II diabetes Reduces diabetic complications Little toxicityWhy is metformin prescribed so often?46消化道反响： 食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻 二甲双胍-不良反响47CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述200

11、5年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2OCO2二甲双胍二甲双胍的不良反响- 乳酸酸中毒少见48 1型DM 糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷 肾功能损害者80岁以上老年病人 慢性胃肠疾病、消瘦 缺氧性疾病者 双胍类过敏者 严重消化道病症者 血管内造影前后48小时暂停服用双胍类：禁忌或慎用49PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):

12、S11S19.噻唑烷二酮类TZD：作用机制50提高胰岛素敏感性 起效比较慢对空腹和餐后血糖都有作用单独应用，不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮吡格列酮TZD-作用特点51禁用于活动性肝病或肝酶显著升高倍的病人可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、不用于1型糖尿病TZD-禁忌及副反响52机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1. Rennings AJM. Di

13、abetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. TZD的不良反响水钠潴留a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和伏格列波糖。口服吸收很少，仅为1.7%-6%，不引起体重增加和低血糖单独使用。联合使用出项低血糖，应静脉推注葡萄糖。副作用：胃胀50%，腹胀30%，腹泻15%，胃肠痉挛性疼痛8%，顽固性便秘5%，其他不良反响如皮肤瘙痒或皮疹等那么很少见。口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)时间 (min

14、)C肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间 (min)0202肠促胰素效应*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):8710

15、0; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4 酶 GLP-1 类似物以肠促胰岛激素为根底的治疗: 作用机制56利拉鲁肽诺和力3ml/18mg,每天注射一次艾塞那肽百泌达5ug-bid-10ugbid皮下注射二肽基肽酶IV-列汀类沙克列汀、维格列汀西他列汀、瑞格列汀。种 类服药后两小时进行的OGTT试验中，西格列汀25或者200mg可以显著降低血糖 (P 0.001)，与抚慰剂相比较，血糖线下面积 (AUC0240 min) 分别降低22 和26%。* 西格

16、列汀100mg qd降糖作用与200mg qd类似。N=55 ， 2型糖尿病患者葡萄糖负荷给药1201602002402803200123456时间 (小时)血糖26%p0.001 for both dose comparisons to placebo for AUC安慰剂西格列汀 25 mg西格列汀 200 mg*西格列汀(捷诺维) 2小时快速起效降糖1Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612-4619 2Raz I et al. Diabetologia, 2006; 49: 2564-257158活性GLP-1 和G

17、IP释放 肠促胰岛激素肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2021;25(10):25072514. 数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4

18、 酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖输出 降血糖 葡萄糖依赖性 胰岛素b 细胞a 细胞胰岛 胰高血糖素 葡萄糖依赖性 24小时西格列汀(捷诺维) 24小时增强GLP-159第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);体重 (kg SE)格列吡嗪 + 二甲双胍 (n=416)西格列汀+ 二甲双胍 (n=389) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.西格列汀(捷诺维)降低体重而

19、格列吡嗪增加体重60.格列吡嗪 + 二甲双胍HbA1C 基线分组HbA1c 自基线的改变(%)1171121791678282n=33217%7 to 8%8 to 9%9%西格列汀 + 二甲双胍完成方案集Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205二甲双胍控制不佳的患者加用西格列汀与格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖疗效相似61格列吡嗪 +二甲双胍(n=584)西格列汀 + 二甲双胍 (n=588)低血糖P0102030405052周低血糖发生率(%)第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0

20、 (P0.001);第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001). Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究西格列汀(捷诺维)低血糖发生率显著低于格列吡嗪DDP-4抑制剂降糖药物与低血糖 代谢状态 降糖药餐后高血糖糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、 糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素根据糖代谢情况选择药物 ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.一天之中多数时间都处于餐后或吸收后状态治疗措施要兼顾餐后和空腹血糖Diabetes Care 2021 ; 32(Suppl 2): S199早餐中餐晚餐0点4点早餐餐后状态餐后吸收状态空腹状态降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DP