季铁军-回体制剂质量管理ppt课件

1、季铁军固体制剂质量管理目录技术，阅历，风险GMP，法规，监管质量管理体系技术，阅历，风险-传统看固体制剂消费固体制剂引见最受欢迎的制剂易于携带，储存占用空间小质量稳定不易污染易于识别多样性固体制剂引见 片剂- 速释片，缓释片，肠溶片. -口服片，溶液片，泡腾片. -缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂-硬胶囊，软胶囊其他-粉末，颗粒，微丸常见工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒枯燥整粒光滑/混合灌胶囊压片粉末装袋包衣配液取样检验片剂工艺制粒湿法制粒干法制粒一步制粒压片直接压片制粒+压片多层压片缓释片蜡质亲水凝胶包衣糖衣肠溶衣薄膜衣枯燥烘房枯燥流化床枯燥微波枯燥固体制剂主要特点主要特点通常

2、对于粉末作为加工对象通常多种类同车间消费通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐固体制剂工艺现状主要工艺特点多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料通常处方，工艺依赖于阅历进展设计有时需求超级操作工消费过程望闻问切 很重要清洁程序相对较为复杂固体制剂主要风险交叉污染-粉尘无法有效控制 -清洁程序无法有效清洁工艺失败-工艺处方缺乏研讨 -物料变化缺乏评价 -员工操作规范不同固体制剂质量管理传统人机料法环分析设备设备-固体制剂厂房设计外表易于清洁减少粉尘聚集HVAC 压差控制良好的人流物流设计充足储存空间环境温湿度控制设备设备-固体制剂厂房设计车间规划应符合工艺流程逻辑工艺流程工艺才干精益设计特别留意！物流产品

3、流人流废品流周全思索特殊情况，例如集中运输“质量来源于设计设备设备-空调系统HVAC 系统气流方式扑尘方式换气次数 WHO HVAC指南设备设备-其他设备电力系统水系统紧缩空气真空系统其他气体蒸汽排水系统支持系统重要性有时会被忽略设备设备-制剂设备设备可靠易于清洁反复消费设备才干供应商才干设备确认工艺验证商业化消费设备设备-制剂设备充分的记录！预防性维修方案，执行记录，结果非正常维修紧急维修偏向记录设备改造变卦控制设备设备-制剂设备勿忘重要的辅助设备！直接与产品接触产质量量直接相关冲头冲模筛网加料器产品特性治疗领域？高活性产品？特殊加工要求？微粉化？多个产品能否类似，外观，大小？重色重味产品？

4、特殊平安需求？高产量vs 低产量？工艺流程-原辅料控制通常不被以为是工艺流程，但对于工艺流程至观重要原辅料接纳文件核对取样战略/贴签释放规范储存过程库存控制FIFO退库控制复测控制供应商管理！Rubbish in= Rubbish out工艺流程-配料目的准确配料要素正确的空间设计防止交叉污染物理隔离通风全过程控制防止误解称量操作校验清洁贴签高风险区域！员工一直高度精神集中！留意劳动强度！工艺流程-干混工艺目的：使API主药与辅料均匀混合主要参数：混合速度混合时间 加料顺序温湿度工艺流程-制粒目的：获得良好构造与流动性的颗粒要素：加液速度紧缩空气压力喷嘴位置制粒时间终点控制参数工艺流程-枯燥目

5、的：将颗粒枯燥到一定水分要素：温度枯燥时间枯燥气体流向/质量小心操作-减少粉尘工艺流程-压片目的：获得符合设定规范的片剂要素冲头冲模预压力，终压力颗粒流动性压片机速度加料方式工艺流程-包衣目的：美观、维护，控释要素：包衣液制备包衣锅装量风量/温度喷雾速度喷枪位置包衣终点判别工艺流程-中间产品包装和储存目的：维护，识别要素：批号区分，标签形状标识储存条件容器完好性失效期在一切的工艺过程中思索密闭还是开放工序？人为操作还是自动操作？物料转运外表粉尘传送平安性吸尘设备运用？操作方法-文件化在设计操作方法时必需有操作者参与操作方法应该明晰准确易于运用操作方法-更衣流程洁区更衣流程一致要求明晰展现污染后

6、处置洁区更衣操作方法-取样流程取样数量，取样位置-代表性取样设备的选择-破坏性样品容器，贮藏-微生物样品样品转运操作方法-中控测试通常包括：颗粒物理测试分量直径脆碎度硬度崩解外观检查！操作方法-中控测试外观检查-污点大小判别操作方法-清洁程序思索交叉污染风险设备残留粉尘污染员工交叉污染潮湿物料处置转运系统清洁验证取样技术操作方法-清洁程序思索交叉污染风险清洁验证测试方法思索交叉污染临床风险消费安排清洁周期清洁剂引入监控程序操作方法-清洁程序交叉污染来源不仅仅来自于清洁失败原辅料包装资料光滑油金属磨损工艺用水托盘金属探测器为什么运用？可以监测出？不可以监测出？其他技术？人员最重要的一环：最重要的

7、资源，最大的风险人员培训技艺培训GMP/QA培训卫生培训产品培训其他？如何使员工坚持自我鼓励？QP 责任QP 释放产品需求思索的正式的产品批记录审核+评价支持数据中控测试最终检验环境数据？偏向？变化？能否一直符合一切注册要求？QP职责除了释放产品外参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反响报告、产品召回等质量管理活动总结目的：符合预定目的和注册要求的产品主要风险=交叉污染+工艺失败经过良好的设备设备+捕尘清洁程序良好的工艺研讨+过程控制全面的员工参与科学的明天质量来源于设计物料工艺质量变化变化稳定GMP，法规，监管 -解读2021版GMP“10年回想及展望 项目2000

8、20102020厂房设备人员工艺物料质量体系业务2021版发布国际接轨科学有效监管系统控制风险第一章总那么本规范作为根本要求建立药质量量管理体系。确坚继续稳定地消费出符合预定用途和注册要求的药品。第二章质量管理原那么质量保证质量控制质量风险管理质量管理体系第三章机构与人员质量授权人 责任欧洲QP概念个体，而非组织品德专业阅历授权第四章厂房与设备更科学的修正适当的照明、温度、湿度和通风消费某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品该当运用公用设备如独立的空气净化系统和设备；干净区与非干净区之间、不同级别干净区之间的压差该当不低于10帕斯卡。第四章厂房与设备口服固体制剂该当参照“无菌药品附录中D级干净

9、区的要求设置，企业可根据产品的规范和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。动态监控？风险vs利益2005版药典微生物限制检查法运用指点原那么：微生物风险评价与最终产品检验第五章设备设备的设计、选型、安装、改造和维护必需符合预定用途。 质量来源于设计明确用户需求规范工艺操作产能平安第五章设备预防性维修艰苦维修校验制药用水最重要的原辅料管道，阀门设计日常监控第六章物料与产品物料选择供应商管理物料接纳，确认，储存计算机系统形状管理计算机验证第六章物料与产品制剂产品不得进展重新加工。普通不得进展返工。返工需求风险充分评重新加工：采用不同的消费工艺进展再加工。返工：采用一样的消费工艺进展再加工。不同&一

10、样注册验证第七章确认与验证设计确认该当证明厂房、设备、设备的设计符合预定用途和本规范要求；用户需求规范功能规范设计规范安装安装确认运转确认性能确认设计确认第七章确认与验证工艺验证该当证明一个消费工艺按照规定的工艺参数可以继续消费出符合预定用途和注册要求的产品。采用新的消费处方或消费工艺前，该当验证其常规消费的适用性第七章确认与验证发生变卦时，该当进展确认或验证。 变卦控制法规注册清洁方法该当经过验证。总是热点话题技术研讨工艺验证工艺验证原那么进展延续数批产品的消费，充分可以反映各工艺参数的稳定性，通常为3批是被法规机构所接受的延续性是指期间工艺参数，设备，环境等能够影响工艺的各项影响要素没有变

11、化。对于时间的要求不是非常重要验证已确定的，符合注册要求的一切关键工艺参数验证改良消费工艺的实验。工艺验证原那么不应验证不好的工艺。验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为。定期再验证-根据年度产质量量回想的再验证最新公布FDA Process Validation guideline-贯彻产品生命周期的工艺验证工艺验证的前提条件一切系统，人员，设备，环境，方法，物料均应坚持继续的验证形状。确定工艺符合所注册工艺！留意：确定批次量风险评价基于对于工艺的科学认识或阅历基于工艺研讨，技术转移，中试放大的结果风险评价的正式程度与文件化与所评价工艺的复杂性，产品的风险所一致测试频率，测试工

12、程确实定风险评价+技术分析+阅历风险评价工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359*10溶出1*10含量*10外观*5稳定性*7收率*3评分最重要的关键质量目的含量均匀度主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接纳规范最重要的关键质量目的含量均匀度在混合终了后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末外表约5厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重最重要的关键质量目的含量均匀度Sampling of Scale up batch 大试批取样Testing 测试按整个压片数量均分为20个点，每个点取7片，

13、压片开始和最终结束分别是第1个和第20个点。包括开始，结束或其他干扰时间，例如更换料桶等。在每个取样点取3片样品测试含量均匀度，如果不能满足阶段1的标准，则在每个取样点加测4片样品。接受标准：阶段1 （n=60）:所有单片的含量都在标示值的85%-115%之间)，RDS 4%; 各个位置3片的平均值在标示值的95%-105%之间。阶段2 (n=140): 所有单片的含量都在标示值的75%-125%之间，不超过2片超出85%-115%之间， RSD 6%；每个位置7片的平均值在标示值得90%-110%之间。 取样器选择单剂量取样器普通粉末取样器第八章文件管理 没有原那么的变化文件生命周期管理起草

14、、修订、审核、同意、交换或撤销、复制、保管和销毁第八章文件管理很多细节要求质量规范工艺规程批记录SOP第八章文件管理ER/ES如运用电子数据处置系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，该当有所用系统的操作规程；记录的准确性该当经过核对。运用电子数据处置系统的，只需经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况该当有记录；该当运用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，该当由他人独立进展复核。用电子方法保管的批记录，该当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进展备份，以确保记录的平安，且数据资料在保管期内便于查阅。第九章消费管理没有原那么变化细节！批号原那么粉尘控制标志标识第九章 消费

15、管理第二节防止消费过程中的污染和交叉污染！在分隔的区域内消费不同种类的药品采用阶段性消费方式设置必要的气锁间和排风；空气干净度级别不同的区域该当有压差控制该当降低未经处置或未经充分处置的空气再次进入消费区导致污染的风险；在易产生交叉污染的消费区内，操作人员该当穿戴该区域公用的防护采用经过验证或知有效的清洁和去污染操作规程进展设备清洁；必要时，该当对与物料直接接触的设备外表的残留物进展检测；采用密闭系统消费；枯燥设备的进风该当有空气过滤器，排风该当有防止空气倒流安装；消费和清洁过程中该当防止运用易碎、易脱屑、易发霉器具；运用筛网时，该当有防止因筛网断裂而呵斥污染的措施；定期检查防止污染和交叉污染

16、的措施并评价其适用性和有效性。第九章消费管理包装操作到客户的最后一步工艺最容易呵斥召回的工序混药资料控制：读码，卷筒标签，颜色消费现场：5s，待检品清场：定位，挑战，紧缩空气运用第十章质量控制与质量保证新版变化中心第一节质量控制实验室管理第二节物料和产品放行第三节继续稳定性调查第四节变卦控制第五节偏向处置第六节纠正措施和预防措施 第七节供应商的评价和同意第八节产质量量回想分析第九节赞扬与不良反响报告第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理详细描画实验室各个要素：人员，设备，试剂试液，规范品/对照品，文件/记录，样品详细描画留样要求废品，物料超标数据调查实验室超标数据定义检验结果超出法定

17、规范及企业制定规范的一切情形超标数据Out of Specification (OOS)当某个可汇报的有效数值超出了预先确定的可接受规范的情形定义为OOS，这个数值可以是定性数值，也可以是定量数值。超趋势数据Out of trend (OOT)检验结果依然符合预期规范, 但与前期大量实验结果相比较或在稳定性调查早期时间点呈现出有超出限制的趋势。OOS调查的适用范围实验对象：药物活性成分API赋形剂和其他成分，中间过程物料药物废品制药用水稳定性实验过程控制实验 IPC实验数据来源企业内部的实验结果合同消费加工机构的实验委托检验机构的实验OOS调查目的确认数据的准确调查数据超标的缘由确认相关产品能

18、否有质量缺陷 QA确定最终报告数据制定相应的CAPA即使该批产品基于OOS结果进展报废时，也必需进展调查，以确认根本缘由，并评判其他批次产品能否遭到影响。OOS调查的人员职责分析人员实验室担任人QA消费/工艺人员职责 分析人员需求留意在实验的过程中能够出现的潜在的问题要擅长发现能够导致错误结果的问题保证所运用的仪器经过校验确保所用仪器经过系统顺应性测试报告OOS/OOT 实验结果参与OOS调查人员职责 分析人员在丢弃检测物或规范溶液前，需求检查实验的数据能否符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需求保管，假设检测物稳定，分析人员应该通知担任人，立刻对分析结果的准确性进展评价假设有明显的

19、错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立刻做好记录分析人员不得故意继续无效的分析假设有明显的错误，不应继续分析来察看分析结果按照同意发方案完成复检义务人员职责 实验室担任人担任进展实验室的调查必要时进展扩展性调查与分析人员一同完成调查报告判别能否需求进展复检人员职责 QA消费/工艺担任对OOS调查进展总结和评价。担任非实验室部分的扩展性调查。担任CAPA实施情况的追踪。担任对OOS结果和OOT结果的发生情况和相关趋势进展回想和分析。担任产品放行的同意必要时应有消费及工艺人员参与OOS调查流程实验室初步伐查 扩展性调查实验室扩展性调查非实验室扩展性调查OOS调查流程-实验室初步伐查OO

20、S 结果方法人员仪器环境物料检验员资质取样员样品分析方法仪器操作方法仪器运转情况实验室温度/湿度试剂实验用纯水空气对照品仪器校验检验员操作实验室初步伐查适用工具-鱼骨图 OOS调查流程-实验室初步伐查在丢弃检测物或规范溶液前，需求检查实验的数据能否符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需求保管，假设检测物稳定，分析人员应该通知担任人，立刻对分析结果的准确性进展评价假设有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立刻做好记录，分析人员不得故意继续无效的分析假设有明显的错误，不应继续分析来察看分析结果按照同意方案尽早完成原始样品的复测OOS调查流程-实验室初步伐查举例： 疑心瞬

21、间仪器缺点时，可以进展重新进样来佐证OOS来源于仪器缺点而不是样品及其制备过程 对于一些特殊剂型样品，在进展释放度实验时，正常情况样品不会被破坏。当该类样品有OOS 情况时可以检查被检样品，能否OOS结果是由于样品处置不当而呵斥。 对于一些须经过萃取步骤处置的样品出现OOS时，可以进展进一步的萃取操作来确认萃取能否充分。假设确实是由于萃取不充分引起OOS，需求确认实验方法验证能否有效。 OOS调查流程-实验室初步伐查频繁的错误暗示着分析人员培训不充分，仪器维护保养不够或没有经过校验或任务的大意。当实验室错误确定时，公司应该确定错误的来源并采取纠正预防措施OOS调查流程-扩展性调查实验室扩展性调

22、查包括：再测试再取样测试OOS调查流程-扩展性调查再测试：用于复检的样品必需来源于发生过OOS结果的一样的均匀的物料。对液体而言，应该来自最初的单一的或混合的液体产品，对固体而言，可以从原始检验运用的样品中称量。目的：调查能否存在检测设备缺点调查能否样品处置问题OOS调查流程-扩展性调查再测试流程：拟订再测试方案同意再测试方案必需有另外的分析人员进展再测试而不是最初的检测人员报告一切产生的数据结果并进展同意，评价OOS调查流程-扩展性调查再测试留意点：不应将无理由多次进展再测试直到结果合格，从而隐瞒OOS结果。在明晰的识别了实验室错误的情况下，再测试结果将替代原始的检测结果没有识别实验室错误时

23、，一切检测结果包括原始OOS结果都应报告，并在产品释放时进展思索OOS调查流程-扩展性调查再取样测试：复检原始均匀样品时，样品来源：最初取样样品储存在不同样品容器中从该批产品中抽取新的样品。目的：调查能否存在取样问题OOS调查流程-扩展性调查再取样测试流程：拟订再取样测试方案同意再取样测试方案报告一切产生的数据结果并进展同意，评价例如：平行样品检测结果偏向很大检测操作正确留意：假设确认取样方法不科学，那么需求更新取样方法OOS调查流程-非实验室扩展性调查非实验室扩展性调查-人，机，料，法，环OOS调查流程-非实验室扩展性调查例如：片剂直接压片的鱼骨图分析OOS调查流程-结论应该包括结果的评价，

24、产质量量的评价，然后由质量保证部门确定释放决议假设产品回绝释放，那么不应停顿对此批产品的深化检测以查明产生OOS的根本缘由最初的OOS结果不意味着此批产品不合格应该回绝放行。OOS结果应该进展调查，调查发现情况，包括复检结果，必需进展论述以评价此批产品从而做出一个正确的释放或回绝的决议OOS调查流程-结论对于没有得出结论的调查1没有得出OOS结果的缘由2不能确定OOS的结果 OOS结果应该在此批产品的处置中充分的思索，但能够可以决议放行此批产品。第十章质量控制与质量保证第二节物料和产品放行细化物料放行原那么细化产品放行原那么第十章质量控制与质量保证第三节继续稳定性调查监控已上市药品的质量每种规

25、格、每种内包装方式的药品，至少每年该当调查一个批次，除非当年没有消费某些情况下，继续稳定性调查中该当额外添加批次数，如艰苦变卦或消费和包装有艰苦偏向的药品趋势分析异常数据，异常趋势2021版药典 Zone II 25/60%第十章质量控制与质量保证第三节继续稳定性调查稳定性设备温度分布空载，满载功能验证温度稳定性计算机系统验证停机远程报警系统备份 24小时限制第十章质量控制与质量保证第四节变卦控制原辅料、包装资料、质量规范、检验方法、操作规程、厂房、设备、设备、仪器、消费工艺和计算机软件变卦改动原辅料、与药品直接接触的包装资料、消费工艺、主要消费设备以及其他影响药质量量的主要要素时，还该当对变

26、卦实施后最初至少三个批次的药质量量进展评价。假设变卦能够影响药品的有效期，那么质量评价还该当包括对变卦实施后消费的药品进展稳定性调查。第十章质量控制与质量保证第四节变卦控制风险管理知识管理继续改良基于企业本身条件，工艺要求，产品特性参考：化学药物变卦注册指点原那么第十章质量控制与质量保证第四节变卦控制有方案的变卦变卦控制无方案的变卦- 偏向常见变卦控制缺陷变卦控制未涉及法规注册文件评价多次偏向调查发现有变化没有进展变卦控制流程或发现变卦风险评价缺乏第十章质量控制与质量保证第四节变卦控制常用流程变卦提起产品，内容，涉及市场变卦评价技术，质量，平安，法规，费用等变卦建议审批方案审批行动阶段实验+验

27、证+文件+法规变卦实施商业化消费变卦跟踪继续跟踪结果第十章质量控制与质量保证第五节偏向处置/ 第六节 纠偏措施和预防措施调查+措施+产品评价第十章质量控制与质量保证第七节供应商的评价和同意惨痛的教训面临的挑战复杂供应链全球采购本钱压力 供应风险技术缺失-风险评价第十章质量控制与质量保证第七节供应商的评价和同意质量行使否决权现场审计质量协议供应商变卦控制需求技术人员，采购人员，质量人员！需求管理层！供应商管理从业务角度看供应商管理战略 一切针对供应商的管理行为，投入资源以及文件管理均应与该供应商管理战略相一致，与该供应商提供物料与效力的风险相一致业务关系和控制战略供应商管理生命周期供 供应商建立应 商供应中止供应商选择供应商培训供应商考核供应商鼓励供应商管理战略护维第十章质量控制与质量保证第八节产质量量回想分析发现不良趋势，确定产品及工艺改良的方向继续坚持验证形状产质量量年