儿童代谢性肝病.

1、儿童代谢性肝病临床诊断思路和干预治疗华中科技大学同济医学院同济医院儿科学系方 峰概述肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因假设不能早期诊断和有效干预治疗，病情将进行性加重，病死率极高据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的30%以上病因单基因突变蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常蛋白质功能改变代谢酶和中间代谢产物转移缺陷异常代谢产物大分子病沉积病 小分子病多为常染色体隐性遗传分类碳水化合物代谢障碍氨基酸代谢障碍 脂类代谢障碍 脂肪酸代谢障碍 溶酶体累积病 胆汁酸代谢障碍其他代谢障碍铜/铁代谢异常；囊性纤维化病；1

2、-抗胰蛋白酶缺乏症【临床特点】临床特点：代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累* 半乳糖血症(galactosemia) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷* 遗传性果糖不耐症(hereditary fructose intolerance) 果糖二磷酸醛缩酶缺陷 进食乳类/果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸中毒/低血糖肝肾脑眼受累生长发育缓慢碳水化合物代谢障碍* 糖原累积病(glycogen storage disease, GSD)糖原合成和分解酶缺陷至少有8种酶12种临床类型常见肝糖原累积症： 型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 型：脱支酶缺陷 型：分支酶缺陷 型：肝磷酸化酶缺陷 型：磷酸化酶激酶缺陷GSD

3、-重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿大、呼吸困难等轻症：婴幼儿期发病 身材矮小、脂肪异常分布； 腹部膨隆肝肿大； 发作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血症； 骨质疏松、骨龄落后病理：肝脂肪变性明显，无纤维化 GSD-与型相似，但较轻低血糖不严重，刺激试验可生长缓慢肝肿大少数伴肌病或心肌病变病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性GSD-婴儿期发病进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大低血糖和酸中毒不明显病理：肝结节性硬化/异常结构糖原4岁前死于肝衰竭* 急性新生儿/婴儿期发病) 反复肝脏危象快速肝大、腹水、凝血障碍、黄疸、-FP)； 生长缓慢；多于2岁内死亡* 慢性(2岁)： 肝硬化；凝血障碍；生长缓慢；肾损

4、害；神经系统危象(疼痛、肌张力)；肝癌 氨基酸代谢障碍酪氨酸血症(tyrosinemia)型肝肾型： 延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷* 戈谢病(Gauchers disease)： 葡萄糖脑苷脂酶缺陷分、型 肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸润； 、型有CNS受累；精神运动发育障碍*尼曼-匹克病(Niemann-Picks disease) 鞘磷脂酶缺乏分AE型 肝脾大；局部伴神经系统病症 A型婴儿型发病早，进展快 脂类代谢障碍溶酶体累积病(lysosomal storage disease)* 先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病Inborn Defects in Mitochondrial Fatty A

5、cid Oxidation(已发现22种FAO途径中酶或转移缺陷病) 饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸、血尿酸、血浆肉碱、尿二羧酸 脂肪酸代谢障碍：胆汁酸合成缺陷病(6种)：胆汁酸替代有效 婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT正常胆汁酸代谢障碍PFIC-1：胆汁酸排泌障碍(FIC1基因突变, 18q21-22)PFIC-2：ATP依耐性胆盐输出泵BSEP基因突变 (2q24) 婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化； 低-GT、 ChE正常、 TBA、生长落后PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)高-GT 进行性家族性肝内胆汁淤积综合征:progressive fami

6、lial intrahepatic cholestasis, PFIC粘多糖病(mucopolysaccharidoses, MPS)有6型 肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部病变 粘多糖代谢障碍肝豆状核变性Wilson病 首发表现： 肝病50以上 神经系统异常20 肝病神经异常30 其它溶贫、骨关节病、血尿 主要临床表现肝病急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程度肝硬化神经精神病症肌张力改变、咀嚼吞咽困难、肢体震颤、精神行为异常角膜环K-F环：7岁以上肾损害血尿、小管吸收障碍骨关节病变疼痛、疏松、骨折溶血一过性或反复发作囊性纤维化病Cystic fibrosis发病率白种人高，东方人低

7、囊性纤维化跨膜调节子CF transmembrane regulator, CFTR缺陷氯离子分泌/吸收障碍肺/胰/肝受损肝：局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化 新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病肺：毛支不愈或反复肺气肿/呼困/紫绀消化不良/脂肪泻/营养不良1-抗胰蛋白酶缺乏症 (1-antitrypsin deficiency, 1-ATD)PI表型：PIZZ(12% 1-AT量) 少数PISZ(35% 1-AT量)肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)肝硬化 婴儿期起病，10-20岁肝衰竭肺病变(青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿)骨关节病变【诊 断 思 路和方法】 临床初筛指征和方法：1确定遗传代

8、谢性肝病高危征象；2生化初筛实验；33岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白；4根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等1)遗传代谢性肝病高危征象不明原因肝肿大或肝脾肿大；伴或不伴黄疸和肝细胞损害；饮食不耐受或喂养困难；中度以上生长发育缓慢；感染后发作惊厥或脑病或肝病；阳性家族史同胞死于不明原因肝病或婴儿猝死2)生化初筛试验空腹血糖；动脉血气分析；阴离子间隙AG；血氨；血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)L/P比值(正常：10-203)排除病毒性或感染性肝病致肝炎病毒标记检查病毒别离细菌和真菌培养微生物抗原/抗体/基因检查4)其它胆汁淤积：-GT/ALP/5-

9、NT/TBA 十二指肠引流/B超/MRCP/ERCP腹胀/便秘：血游离T3、T4、TSH血细胞减少：骨髓穿刺或活检特殊面容/生长落后：骨骼X线高球蛋白/IgG：自身抗体遗传代谢性肝病的诊断异常代谢产物检测生化诊断 GC/MS、LC/ MS、HPLC， MS/MS 酶活性测定酶学诊断 化学底物或人工合成荧光底物显色 缺陷基因分析 基因诊断 PCR联合等位基因特异性寡核苷酸杂交ASO或单链构象多态分析SSCP、DNA测序 *半乳糖血症：尿液复原糖定性/定量测定；*果糖不耐症：果糖耐量试验；*肝糖原累积病：乳酸性酸中毒、高脂血症； 肝活检组织糖原染色阳性*酪氨酸血症：血酪氨酸和甲硫氨酸 尿4-羟基苯

10、衍生物；*溶酶体累积病：骨髓找戈谢细胞和泡沫细胞筛 查 试 验*粘多糖病：尿液粘多糖定性/定量检测*Wilson病：血清铜兰蛋白测定；角膜K-F环； 驱铜试验(0,12h口服g青霉胺,测24h尿铜)*1-AT缺乏病：血清1-AT：正常值的20%*胆汁酸合成缺陷3-羟类固醇脱氢酶缺乏： 尿+Lifschutz试剂(冰醋酸/浓硫酸10/1,v/v) 呈紫色反响 1. 特有代谢产物检查：*有机酸分析GC-MS 酪氨酸血症：琥珀酰丙酮 (succinylacetone) 脂肪酸氧化缺陷病：相应二羧酸*胆汁酸分析(FAB-MS/T-MS)胆汁酸代谢障碍 尿、血浆、胆汁 2.酶学分析：取组织( 肝、肌肉、

11、皮肤等 )、 红细胞、白细胞进行相应酶活性测定 3.基因分析：相应基因突变类型检测和分析 代谢性肝病确实诊试验肝活检病理诊断 光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等 电镜观察：特殊诊断意义的超微结构 如尼曼-匹克病的层状致密小体 异常沉积物病因诊断 病原标记物检测 特殊染色：铁/铜/糖原染色 缺陷酶活性检测常见代谢性肝病检查步骤(1)1)空腹低血糖+代谢性酸中毒 糖代谢缺陷？尿复原糖定量/果糖耐量/胰高糖素刺激试验 肝活检糖原定量+电镜酶学/基因检查2)代谢性酸中毒+AG增宽+发作性肝病/脑病危象氨基酸、有机酸代谢异常/脂肪酸氧化缺陷? 尿/血特异生化分析+酶学或基因检查3)血清铜兰蛋白降低Wil

12、son病? K-F环+24h尿铜定量/驱铜试验基因分析 4)高血氨+呼吸性硷中毒+惊厥/脑病发作尿素循环酶缺陷？生化/酶学/基因检查 常见代谢性肝病检查步骤(2)5)生长落后/特殊面容/骨骼异常粘多糖病?尿液粘多糖定性/定量酶学检查6)肝活检/骨髓穿刺或活检戈谢细胞/泡沫细胞或特征性超微病变戈谢病/尼曼-匹克病(脂质沉积性肝病)?酶学/基因检查7)胆汁淤积+-GT/正常血初级胆酸测定: 无初级胆酸胆酸合成障碍?胆酸分析 有初级胆酸家族性肝内胆汁淤积?肝活检基因分析【 干 预 治 疗】糖代谢异常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血症：低酪氨酸和苯丙氨酸饮食； GSD-：玉米淀粉2g/kg，q46h； GSD-：高蛋白饮食或上述高淀粉饮食 Wilson病：低铜饮食 1. 饮食疗法：*酶替代疗法：已用于戈谢病; 尼曼-匹克病A、B型；MPS在研究中*代谢产物替代： 胆汁酸合成缺陷、PFIC早期胆汁酸替代 1-AT缺乏症输入纯化人1-AT 或试用Danazol促肝细胞分泌1-AT 2. 替代疗法：NTBC4-羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂 治疗酪氨酸血症型；驱铜疗法治疗Wilson病N-butyldeoxynojirimycin 治疗戈谢病 (抑制葡糖苷神经酰胺合成,短