3主要组织相容性复合体及其分子ppt课件

1、第四讲 主要组织相容性复合体 及其分子 2021、8学习内容1、MHC概念2、H2复合体构造及其产物3、HLA复合体4、复合体遗传特征 5、HLAI类分子构造及其分布 6、HLAII类分子构造及其分布7、抗原肽和MHC 分子相互作用的分子根底8、HLA的功能9、HLA与医学的关系 一、概念： 1、MHS (major histocompatibility system )主要组织相容性Ag系统：是存在于细胞外表，其主要识别和排斥外来组织应对的一组抗原系统。主要参与免疫应对和免疫调理等多种免疫功能。 2、MHC (major histocompatibity complex)主要组织相容性复合体

2、：是指某一染色体上,编码主要组织相容性抗原系统的一组严密连锁的基因群。现代概念： MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组严密连锁的基因群，其产物参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子，在免疫应对的启动和免疫调理中发扬重要作用。Peter DohertyRolf Zinkernagel 3、人和小鼠MHC称号:人的MHC：用HLA表示, human leukocyte Ag. 指人的白细胞抗原的略语。作为基因研讨时，意思是MHC,即HLA复合体； 作为Ag研讨时，即HLA分子系统。人HLA基因分型命名：HLA+连字符-+座位+星号*+4位数如HLA-A*0201代表HLA-A座位0201基因HLA-

3、A*0201代表基因产物时称HLA-A*0201分子人HLA血清学分型命名： HLA+连字符+1-2编号 HLA-A2 HLA-B27 数字编号相当于基因命名法前两位小鼠的MHC，用H-2表示histocompatibility antigen-2; H-2 复合体； 亦可表示H-2 Ag系统。4、HLA单倍型(haplotype) HLA基因在同一条染色体上组合5、HLA基因型(genotype) HLA基因在体细胞两条染色体上的组合6、HLA 表型(phenotype) 某一个体HLA抗原特异性型别 7、有关名词解释：CD分子:(cluster of differentiation 分化群

4、)其本质是糖蛋白/碳水化合物WHO自1982-1993举行五次白细胞分化抗原会议,将识别同一分化抗原的不同实验室的单抗归为一个分化群. CD是流水编号,有些暂缺(CD123 CD125)CD带W(workshop)尚需鉴定(CDW109)CD后小写字母(CD15S),表示可进一步分化.二、H2复合体构造及其产物(1500kb；17号染色体)类基因类基因类基因类基因AAEEI-A分子I-E分子类分子2m(2号)2m类分子类分子类基因类基因类基因6p21.31+ 2m (15号)三、HLA复合体(6;3600kb;224座位128功能)类分子类分子4个DRB,1个DRAHLA的经典基因：经典的I类

5、基因包括HLA-B/C /A,分别编码I类分子链，与2m组成类分子 2m由15号染色体编码经典的类基因，HLA-DP/DQ/DR三个亚区，DP/DQ亚区均包括A和B两类基因座，分别编码HLA 类分子的链和链；DR亚区群体中有5个功能基因，1个DRA编码链，4个DRB编码链，1条染色体DRB不超越2个功能基因。1 2四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白酶体亚单位免疫功能相关基因：1、补体C4B/C4A/Bf/C2包括HLA-E,-F2、抗原加工提呈基因 PSMB8/9(蛋白酶体亚单位，LMP2/7) 抗原加工相关转运物TAP1/2 HLA-DM/DO DM与Ag加工有关，DO调理

6、DM TAP相关蛋白基因3、与NK细胞抑制/活化有关基因：HLA-E/G4、炎症相关基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70等5、转录调理基因I-B B 抑制蛋白，B144五、HLA复合体遗传特征： 1. 单倍型遗传：单倍型遗传：在亲代子代遗传过程中，亲代单倍型各个基因成为一个整体遗传给子代，在子代表现为单倍型一切基因决议的各种性状。子女与父/母有一半HLA一样子妹间1/4机率完全一样/完全不同；1/2机率一半HLA一样162352401016a bc da ca db cb d1624016101623524023510162、多基因性： 指同一个体中HLA复合体在基因座位数

7、量构成上的多样性。 3、高度多态性：多态性 (Ploymorphism)：是指一种生物的个体之间存在的可引起性状多种差别的遗传学变异。依变异所涉及的性状，可分为形状学多态性 ，染色体多态性和血型多态性。MHC的多态性是指不同个体之间类和类MHC的各等位基来由于变异呈现的多种差别，因此各等位基因编码的氨基酸序列也有多种差别。2006年：总数2641个； 类1539个 类708个 B座位805个； DRB1 527 多态性引起的缘由:复等位基因 (Multiple alleles) 是群体概念，在一群体中一个位点的一切基因共显性(Codominance)一对等位基因同为显性普通以为与传染病流行所施

8、加的压力有关。多态性意义扩展个体应对抗原的范围和阻止感染在人群中分散。 MHC的共显性表达Mouse MHC 4、单倍型频率(HF)和连锁不平衡(Linkage disequilbrium)基因频率(gene frequency),在群体中某一特定等位基因的数量占该座位各等位基因数目总和的比例。HF:某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位基因随机组合的条件下等于这两种基因频率的乘积。设A位点某一等位基因频率为P1,B位点基因频率为P2,HF=P1.P2 阐明基因频率是固定的。连锁不平衡：实践察看到的某两个基因出如今同一单倍型上的频率与预期值有差别。例如：北欧白人：HLAA1.B

9、8频率为0.17,0.11 HF=0.170.11=0.019(预期值)实践值为0.088 差别大小 =0.069按照经典的群体遗传学实际,在真正随机交配的群体中,假设不存在选择作用, 连锁不平衡参数=0HLA连锁不平衡举例单元型频率（）A B D观察值 期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8 六、HLAI类分子构造及其分布 HLA I类分子，两条肽链44KD 12KD 1、分布:分布广泛,各种有核细胞外表,包括血小板、网织红细胞。外周白细胞和淋巴结和脾细胞含量最高。其次为肝、肾、皮肤、自动脉和肌肉。神经细胞、成熟的红细胞和成熟的滋养层细胞不

10、表达。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。2、 HLAI类分子构造 多肽结合区，1和2各由90氨基酸残基组成；Ag肽结合；T识别。类Ig区；Ig恒定区同源性；CD8分子结合膜区，锚定在膜上。细胞质区，信号传送有关2.5X1.0X1.1nm 七、HLAII类分子构造及其分布 1、分布:B细胞、树突细胞、巨噬细胞 单核细胞、胸腺上皮细胞和激活的T细胞内皮细胞、某些组织的上皮细胞亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。 2、HLA 类分子构造： 多肽结合区1和1，多肽结合/T识别 Ig样区 2 CD4分子结合 膜区，锚定 胞内区，信号传送 八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底抗原肽：经

11、抗原呈递细胞加工处置之后的氨基酸序列，针对I类分子9肽/10肽,II分子14-17肽。锚定位：抗原肽的氨基酸残基和MHC 分子相结合的特定部位。锚定残基:与MHC分子锚定位结合的抗原肽残基。共同基序：某一MHC分子针对一切接纳的抗原肽的锚定基的组合。中心序列：抗原肽分子中锚定残基所在的肽段。L亮M甲硫R精V颉I异亮F苯丙Y酪E谷S丝T苏D天冬CD8-I类3 CD4-II类2TCR-MHC多态决议簇抗原多肽与MHC I类分子的结合 MHC I类分子：两端封锁；包容的抗原肽为8-10aa抗原多肽与MHC II类分子的结合MHC II类分子：两端开放；包容的抗原肽为13-17aa MHC分子与抗原肽

12、结合特征：MHC分子与抗原肽的共同基序相结合MHC分子与抗原肽结合相对选择性 不同MHC分子呈递同一抗原不同的表位,导致个体对同一抗原应对强度的差别。MHC分子与抗原肽结合的包容性： 可以与同一MHC分子(MHC分子家族)结合的抗原肽,其锚定位和锚定残基一样/类似。 不同MHC分子接纳具有共同基序的抗原肽。 如HLA-I 有A2、 A3、 B4 和 B44四个家族共同识别锚定位和锚定残基一样/类似抗原肽。MHC不能区分本身肽与非己肽 九、HLA的功能： 1、主要功能向T细胞呈递蛋白抗原 2、制约免疫细胞间相互作用(MHC限制性： B/M/DC-CD4+T CD8+T靶细胞 3、参与免疫调理：

13、包括固有性免疫和顺应性免疫 4、参与免疫细胞分化阳性选择(PS)阴性选择(NS) 5、参与启动和调控炎症反响，并在应激反响中发扬作用。 十、HLA与医学的关系 1、HLA与疾病相关性HLA与疾病关联程度用RR(相对危险性)表示关联association：两个遗传学性状在群体中同时出现呈随机分布。 RR=ad/bc a:某MHC分子的患者数 b:无某MHC分子的患者数 c:某MHC分子的正常对照人数 d:不带此MHC分子的正常对照人数假设RR=1无关联 RR1表示有关联RR1表示有此抗原人对某病有抵抗力RR4一定有关联 RR越大，患病的危险性越大。 2、 HLA Ag表达异常与疾病关系正常：类APC表达异常：本身免疫病： 甲状腺上皮cell 胰岛cell表达类Ag 3、HLA与器官移植HLA-DR,-B,-A,HLA-DP 4、HLA与输血 5、HL