肺癌治疗新进展——靶向治疗篇-PPT

1、肺癌治疗新进展靶向治疗篇 主题：EGFR-TKIsALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗check pointThree generations EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER 1009研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomiti

2、nibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mPFS,month2.62.62.62.6HR=0.941; P=0.229HR=1.022; P=0.587mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS, et al. ASCO Abstract 8018.LUX-Lung 8：研究设计阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点个月)Gos

3、s GD, et al. ESMO Abstract 1222O.晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOG PS 0-1足够器官功能阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼150mg QD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估RECIST 1.1)关键次要终点：OS统计假设 ：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小, HRQoL, 安全性OS的主要分析 (N=795)中位随访个月Soria JC, et al. ASCO Abstract 800

4、2.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077ASCO Abstract 8008.CabozantinibRociletinib（CO-1686）的研究显示血浆T790M检测是可行的，与组织检测能达到相似的ORRCabozantinib对RET重排的肺腺癌患者有效188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果3例不符

5、合入组标准,排除在28个地区INCa分子遗传学中心采用break-apart FISH 法检测ROS1 状态克唑替尼有效克服EGFR TKI获得性耐药（ # 8091）A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cabozantinib对RET重排的肺腺癌患者有效统计假设 ：期望从7.Moro-Sibilot D, et al.并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（ # 2595）A队列 （单药治疗） n=60LUX-Lung 7A random

6、ised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation1st generation vs 2nd generationThree gen

7、eration EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的疗效和安全性- ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%Inc BS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD 9291 80mg2027311HM6171321241001

8、Presented By Lecia Sequist at ASCO Annual Meeting血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法血浆 T790M组织 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来EGFR-TKI进展小结第三代EGFR-TKIs药物在初治EGFR敏感突变和EGF

9、R-TKIs耐药的伴T790M+的患者均显示出非常好的疗效Rociletinib（CO-1686）的研究显示血浆T790M检测是可行的，与组织检测能达到相似的ORRLUX-Lung 8是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，结果显示阿法替尼显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19%我们期待更多头对头的临床研究的结果三代VS一代（一线）二代VS一代（一线）三代VS化疗（一线）二代VS化疗（鳞癌二线）热 点EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIsALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗check point后续ALK抑制剂的研发ALK TKIROS1 activitySt

10、atusOngoing StudiesCeritinibYesFDA Approved(4-29-2014)Phase 3(vs. chemo)AlectinibNoApproved in Japan(7-4-2014) FDA Breakthrough TherapyDesignationPhase 3(vs. crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase 2X-396YesInvestigationalPhase 1TSR-011NoInvestigationalPhase 1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2

11、aCEP-37440UnkInvestigationalPhase 1PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2Pall G. Current Opinion in Oncology ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究(NP28673)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.研究设计主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1)所有患者既往接受化疗患者次要终点：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、

12、安全性Ou SHI, et al. ASCO Abstract 8008.主要入组标准RECIST v1.1定义的克唑替尼治疗后PDALK阳性(FDA获批的检验方法)允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌)激素撤除后稳定(至少14天)且无症状ECOG PS 0-2克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期既往克唑替尼治疗无缓解或进展的ALK+NSCLC患者Alectinib 600mg 2次/天有效性及安全性退出/长期随访或进展后治疗研究者决定PD ASCO Abstract 8008克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效*未接受

13、化疗患者更新数据截止日 年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100*PD (n=22)SD (n=35)PR (n=61)最长径总和较基线的最大变化(%)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFSSai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.No. at risk:CNS有效数1381097617651PFS(%)0361218020406080100时间 (月)中位PFS 8.9m(95% CI

14、 5.6-11.3)58%患者出现进展915n=138色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较Tan DSW, et al. ASCO Abstract 8058.ALK抑制剂进展小结色瑞替尼在一线初治的ALK+ NSCLC患者显示出较克唑替尼更好的疗效二代ALK抑制剂均显示出对克唑替尼耐药的ALK+的NSCLC有较好的疗效。需要进一步头对头研究告诉我们哪个二代更好或者是相似？热 点EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs第二代ALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗check pointNSCLC分子分型和靶向治疗ALK: Crizot

15、inib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarcinomaSquamous cell carcinomaASCO , Education BookMinuti G, et al. E

16、xpert Opin Biol Ther. ;13:1401-12Johnson at ASCO Annual Meeting我们期待更多头对头的临床研究的结果MET在多种恶性肿瘤中存在扩增现象。研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（ # 2595）ORR 38%(95% CI 15-65%)允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗InvestigationalALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究(NP28673)允许既

17、往接受针对晚期疾病的含铂化疗Presented By B.3例不符合入组标准,排除疾病控制率（CR+PR+SD）95% CIRET: Cabozantinib42例患者筛查ROS1+*3例患者由于近期才开始治疗而不可评估Moro-Sibilot D, et al.BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期结果David Planchard, et al, ASCO Abstract 8006.达拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路达拉非尼作用机制可逆小分子BRAF抑制剂与AT

18、P竞争BRAF V600E：IC50 0.65 nM曲美替尼作用机制可逆的小分子MEK1和MEK2变构抑制剂MEK1和MEK2：IC50和0.9 nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路增殖，增生，存活达拉非尼曲美替尼Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual MeetingBRF113928研究设计IV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-2至少1次含铂双药化疗Dabrafenib 150mg BID1阶段N=20A队列 （单药治疗） n=602阶段N=20扩大N=20已完成

19、ESMO已报道Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual MeetingIV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-22-3线治疗至少1次含铂双药化疗Dabrafenib 150mg BID+Tranetinib 2mg QDB队列 （联合D+T治疗） n=401阶段N=202阶段N=20中期数据分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入组2线治疗的最佳疗效：研究者评估最佳疗效2线治疗(N=24)CR, n(%)0PR, n(%)15(63)SDa, n(%)6(25)PD, n(%)2(8)NE, n(%)1(4)缓解率（确认的CR+PR）95%

20、CI63%40.6-81.2疾病控制率（CR+PR+SD）95% CI88%67.6-97.3Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual Meetinga SD定义为疾病稳定达到12周以上Cabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌II期临床研究A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.肺癌中的Ret 重排基因非小细胞中含有12%的Ret重排基因临床特征：年轻、不吸烟或少吸烟者病理特征：通常为肺腺癌实体类型和印戒细胞诊断FISHNGS（二代测序）A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cab

21、ozantinibCabozantinib多靶点口服TKI，针对RET、MET, VEGFR等在体外、体内研究都显示出可抑制RET重排基因FDA已批准Cabozantinib用于转移性的甲状腺癌非选择的非小细胞肺癌患者疗效，目前开展的II期随机的临床研究已中止60患者应用于晚期NSCLCORR 10%，中位PFS 4月A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.主要目的：ORR次要目的：DCROS安全性研究设计开放、单中心II期临床研究A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效A

22、Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.0%-30%-60%SD确认的PR30%最佳疗效%（N）PR 确认 未确认44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR 38%(95% CI 15-65%)ORR12周 36%(95% CI 13-65%)(5/14 PR 12周时）PFSA Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.10075502500122430中位PFS 7个月(95% CI 5-NA个月，n=16）生存百分比月618克唑替尼治疗晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步结果Mo

23、ro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.研究方法在28个地区INCa分子遗传学中心采用break-apart FISH 法检测ROS1 状态 至少一种标准化治疗(包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗)后进展的ROS1 重排患者被建议接受克唑替尼250 mg BID治疗Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.筛查ROS1活性(NSCLC,ROS1易位，2015.3.15)阳性入组患者1504393942例患者筛查ROS1+3例不符合入组标准,排除2例入组未治疗，因不同意联合治疗3例患者于近期入组，接

24、受治疗2次目前34例ROS1+患者接受肿瘤缓解分析37例ROS1+患者疗效队列医生或中心评审早期死亡等待评估总数CRPRSDPD06.NSLC-ROS1易位1a23b532337a包括中心评审确定的1例CR和13例PR，10例尚未确定的PRORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%)*3例患者由于近期才开始治疗而不可评估*划有斜线的柱子代表经评估的缓解Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.早期死亡，与PD无关(无RECIST评估)无RECIST评估，但因PD早期死亡PR：靶

25、病灶消失/非靶病灶持续存在自基线变化 (%)患者 (N=34)*生存数据PFS：中位时间 10个月(6未达到)；14例进展或死亡OS：中位时间未达到，10例死亡10080604020006121824时间 (月)OS (n=37)PFS (n=37)概率 (%)研究结论：克唑替尼在ROS1+ NSCLC中耐受良好且获得稳健的缓解率，这些结果增强了研究者将ROS1纳入生物标志物常规筛查的兴趣Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.cMET：1. MET 外显子 14 突变（ # 11007）过表达 EGFR TKI对c-Met的过表达NSCLC的疗效分析 （ #8089） 克唑替尼治疗原发 c-Met过表达的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服EGFR TKI获得性耐药（ # 8091）3.克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（ # 2595）# 11007 ：MET 外显子 14 变异的总发生率MET外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗C-MET 过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者de novoc-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色克唑替尼治疗反应24例c-Met IHC过表达