药新研发与申报技术要求及存在问题浅析课件

1、 一、新药研发与挑战 二、新药研发与问题分析 三、小结 主要内容 一、新药研发与挑战 药品注册管理办法 第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 药品注册管理办法 药品注册管理办法 附件1 中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据

2、，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较IV期612 年 动物安全性研究 新药研发不同阶段研究重点 作用机制研究动物有效性/药代研究 人体有效性、安全性研究 新药研发与挑战近年批准的新化学分子实体药物( new molecular entity drugs-NMEs) FDA 石永进 中国处方药 , 2010, (02) 121项NME临床研究 有效性 46 安全性 40 经济 7 其他 7 失败原因分析 疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 5086 期临床： 30% 期临床： 3

3、3% 期临床： 30% IV期、上市后： ？ 失败原因分析 立项关注 -药物背景调研SFDA 2008年1月撤销甲磺酸培高利特 （1988-2008） 美撤出市场: 增加心脏瓣膜损害的风险SFDA 2009年1月撤销盐酸芬氟拉明 （1973-2000） - 心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕 立项关注 -药物背景调研 西布曲明：减肥药(1997-2010) 欧盟2010年1月21日暂停含西布曲明成分的减肥药销售和使用- 可能增加患心脏病及中风几率 SFDA通告： 2010-02-26 密切关注西布曲明安全性信息 2010-10-30 停止西布曲明制

4、剂和原料药在我国的生产、销售和使用 立项关注 -药物背景调研SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂 同日，FDA- 严格限制文迪雅的使用 与液体潴留和增加心衰风险有关 SFDA 2011年 国食药监安201155号- 关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命 新药研发挑战 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高 我国加强药品注册审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、200

5、7年比：下降75%、18% 仿制药、简单改剂型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009, 18 (7) 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009, 18 (7) 新药研发挑战近年批准的新化学分子实体药物( new molecular entity drugs-NMEs) FDA 石永进 中国处方药 , 2010, (02) 二、新药研发与问题分析安全、有效 临床使用的最终产品服务于临床 关注临床研究与应用环节 新药研发目标 涉及内容 问题环节 关注要点 涉及内容 问题环节 关注

6、要点药学研究药理毒理研究 临床研究 涉及内容 立题依据科学性顺应性合理性审评重点药学研究药理毒理研究 临床研究 涉及内容药学研究 保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究 所有申报后序工作的源头 立项成立 新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分 保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素 结 构 确 证 XXX 结构/组分确证资料的支持力度 质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？例 药学研究 XXX结构: 含三个手性中心原料药: 纯度（包括构型纯度）、中间体质量控制（含氢化工序构型纯度检控）- 对空间结构等质量特征的影响？资料 结构确证

7、：未说明产品空间结构特征 原料、中间体质控 手段较简单，且未从工艺中明确空间结构 确认本品立体构型？例 结构/组分确证- XXX为晶型3水合物 粉末X-射线衍射、热分析、结晶及结晶水等检测？ - XXX为多组分 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分例 关注不同专业试验数据的衔接 XXX多晶型：提供现工艺条件下不同批次样品晶型的一致性 ？ 提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果 - 晶型、粒度、杂质等数据 例 有关物质研究 -内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。 原

8、料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 例 化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤 例药学研究药理毒理研究 临床研究 涉及内容药理研究 - 主要药效学 体外药效学 体内药效学 作用机制 - 药代动力学 涉及内容 毒理研究 一般药理 急性毒性 长期毒

9、性（毒代动力学） 生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容 涉及内容 问题环节 关注要点 据统计仅5% 化合物通过初筛进入IND 其中 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 - 关联靶器官 - 代谢产物 失败环节 创新化学药品 146个(2006.1- 2008.12) 国产：85个54个会后发补（63.5%）药学：31个(57%)药效：24个(44%) 药代：27个(50%) 非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)

10、杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13) SFDA - 国食药监安2006587号 推进实施药物非临床研究质量管理规范 自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研 究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 ；中药注射剂 。 关注动态管理规范要求 立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性

11、的技术指导原则 2010化学药物长期毒性试验技术指导原则2005 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则2005化学药物急性毒性试验技术指导原则2005 抗HIV药物药效学研究技术指导原则2006化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 2005化学药物一般药理学研究技术指导原则 2005化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2005化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料综述2006药物非临床依赖性研究技术指导原则 2007药物遗传毒性研究技术指导原则2007药物生殖毒性研究技术指导原则2007 化学药品注射剂基本技术要求（试行）2008多组分生化药注射剂基本技

12、术要求（试行） 2008 立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则2005 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则2005 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则2005中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 2005中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则2005 中药、天然药物注射剂基本技术要求2007中药外用制剂相关问题的处理原则2008含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则2008 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 2008 立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印

13、发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准 (2008-06-18) 附件： 1中药工艺相关问题的处理原则2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4中药外用制剂相关问题的处理原则5中药质量控制研究相关问题的处理原则 立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准 (2008-06-11) 附件： 1化学药品技术标准2多组分生化药技术标准3中药质量标准不明确的判定标准及处理原则4含濒危药材中药品种处理原则5化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 涉及内容 问题环节 关注要点

14、常见药理毒理研究问题有效性不支持 - 针对拟定的临床适应证安全性不保证 -针对拟定适应证、用药人群、周期总体评价无优势 -针对已上市的同类品种 药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定临床适应证 - 确定临床适应证 新药研发最先起步的立项基础 为药学/临床研究提供生物学支持 为开展其他研究提供基本参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一 主要药效学研究 作用机制的研究 适应证定位不明确 撒大网 碰大运 规 避 研发目标定位不确定 - 影响研发整体系统安排 - 增加研究和投资的风险 后果 适应证： 原发性白细胞减少症 营养不良性贫血 原发性和单纯性血小板减少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病I

15、I型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。例 适应证： 治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。例 功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多结论 适应证:不支持 - 临床定位过于宽泛且不明确 - 因定位过宽，药效缺乏针对性例 确定临床目标 不宜宽多 准确定位

16、先宜后难 分期申报 建议 药效设计脱离常规临床方案 治疗 预防 联合 辅助 规 避 了解最新进展适应证 - 肿瘤治则(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗结核病 联合 治疗 辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗 - 放疗：哪类放射？ - 化疗：哪类化药？ 症状 ？指标 ？ 适应证：拟针对放、化疗 引起的心脏损伤问题：化疗方案不明确药效学： 未提供 化疗模型例 药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定临床给药途径/剂型 给药途径/剂型与临床疾病关系 适用性 顺应性 规 避 XXX 喷雾剂 适应证：腔道？临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？临床使用的顺应性？2007.6例 XXX 贴剂 适应证：定位

17、？临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？例 XXX 注射液 适应证：治疗风湿性关节炎 临床顺应性？ 临床同类药比较？ 例 剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性 - 用药人群 - 用药周期 - 用药部位例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊剂 盲目铺开试验项目 试验间的关联性 - 研究的先后关联 - 数据的借鉴关联 - 评价的依存关联 规 避 创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 结构特征的确认 - 有效质量控制指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？ 例 创新药

18、- 试验方案设计与实施 问题： 适应证定位：几种 药效确认：模型 适用人群：儿童/成人 试验模型与临床不相关 针对适应证 规 避 动物模型原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素 - 动物与人之间的受体差异 - 动物与人之间的PK差异 - 动物与人类疾病病生理特点的异同 适应证：治疗过敏性鼻炎提供的试验：- 镇痛- 抗菌- 抗病毒试验 - 抗过敏试验 ？ 抗炎试验 ？ 例 适应证：治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药 维A酸/糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型- 周期长 - 补充资料时间？例 XXX适应证：治疗肝癌药效：

19、 动物抗肿瘤作用无法评价 - 关键模型 裸鼠移植瘤试验？ 结论：具备进行临床研究的条件？例 剂量设计不考虑其他试验 最低起效剂量 最佳有效剂量 规 避 XXX 注射液适应证:抗肿瘤安全窗窄:有效剂量接近中毒剂量评价角度 - 最佳有效剂量最适宜的 - 最低起效剂量？ 例 适应证：类风湿性关节炎 药效剂量： 5、10、20 mg/kg （P0.01）毒性高剂量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.01） 肝组织病理异常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P 模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？

20、例 药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定动物试验结果与目标关联性 试验结果不支持临床适应证 试验项目 试验结论 规 避 适应证：治疗肝癌 药效学：移植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延长率：28% 定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？ 指标改善？ 例适应证：治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：不足以证明其目标设定 1) 抑菌作用 2) 对毛细血管的通透性; 3) 抗渗出作用; 4) 创面组织含水量测定例 适应证：治疗骨质疏松 动物试验：预防给药 治疗的有效性？ - 预防：在卵巢切除后即开始治疗 - 治疗：治疗前应证明卵巢切除后 已存

21、在明显的骨质疏松 结论： 试验周期长 - 重新申报 例 适应证：治疗乙型肝炎病毒体内外试验：直接抗病毒作用弱 无作用机制研究 文献报道不支持根据其他同类成分提示 降低肝脏转氨酶例 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- 补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。例 特殊品种的必要试验 - 头孢类抗生素近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效 ？与临床常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素的比较 ？该药耐药性、交叉耐药性和诱导耐药研究？例:仿国

22、外产品 试验结果不支持临床安全性 试验项目 试验结论 规 避 XXX 注射液 心血管系统一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min内长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 治疗心血管疾病？生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加 例 XXX 注射液 抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 严重肺水肿和出血 - 严重的局部刺激性例 XXX 片治疗慢性疾病类似药临床：潜在肝毒性、心脏毒性临床治疗并非唯一选择：无优势安全性：大鼠、猴长毒较明显肝毒、心脏毒性潜在致癌：已有此

23、类结构药在多种啮齿动物诱发多种肿瘤（属于人类很可能致癌物） 补充：动物致癌性试验 及时提供：未完成的生殖毒性试验例 综合评价不支持临床研究 试验项目 试验结论 规 避 左旋XXX某些指标左旋体 消旋体、右旋体抗脑卒中作用：左旋体并无明显的有生物学意义的改善 问题：左旋体优于消旋体、右旋体的依据？ 急毒： - 比较结果显示毒性差别不大 长毒： - 未进行试验 评价:左旋体的主要优势体现? 例 XXX氨基糖苷类 安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？例 马来酸XXX- 药效比较：与原盐酸盐比较基本一致 - 药代比较 犬：AUC、Cmax、Tmax、T1/2 等参数 - 无显著差异 - 急毒比较 毒性症状、发生率和发生时间、死亡率等 - 无明显差异评价：改盐优势？ 例 申报资料不完整 管理规定 关联研究 规 避含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验 -重新立项：退审 -依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限- 退审 抗生素+祛痰药干混悬剂 呼吸道感染应依