PCTIL6骨标记物临床应用-PPT课件

1、PCT、IL-6和骨标志物的应用袁勇, 08 . 31 ，2019目录PCT和IL-6在脓毒症中的应用骨转换标志物在骨质疏松中的应用急诊和ICU面临的挑战如何快速排除细菌感染和脓毒症急诊科急性临床症状的患者 时间和治疗成本的压力需要快速的决策准确的治疗（抗生素）其他诊断 住院医院的门户科室:缩短处置时间和控制医疗成本尤为重要ICU重症高危患者或有相应临床症状的患者具有高进展风险和死亡风险需要临床做出快速决策合理的治疗方案治疗有效性评估 治疗方案的调整减少死亡率，控制医疗成本急诊和ICU面临的挑战如何快速排除细菌感染和脓毒症ACCP/SCCM Consensus Conference 1992:

2、 脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合症感染脓毒症SIRS炎症介质内毒素重度脓毒症定义 感染导致的SIRSSIRS“诊断标准体温 38C or 90/min呼吸 20min or 机械通气过快 (CO2 12,000 or 10% 非成熟粒细胞脓毒症 = SIRS + 感染重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能障碍脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液后低血压临床排除脓毒症的方法微生物检测 (血液培养)分子生物学检测活检生物标志物检测检测时间，敏感性和特异性检测方便性，检测成本，检测时间损伤性，相对较贵检测方便，无损伤，相对较贵 出现较晚，半衰期短 CRP 特异性差 激素治疗影响其水平?是否存在可

3、以改善临床诊断的其他标志物? WBC内毒素IL-10TNF. IL-6PCT (降钙素原)理想的标志物应具备以下条件：检测简单方便检测快速，成本低，高的特异性和敏感性能够反映疾病的严重程度早期准确诊断反映预后和治疗的疗效脓毒症诊断的生物标志物Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.IL-6: 多来源 多作用IL-6PC12 细胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤细胞系膜细胞肝细胞神经细胞分化角化细胞B 细胞Ig 产生T 细胞分化B 细胞T细

4、胞 表皮角化细胞系膜细胞单核细胞内皮细胞成纤维母细胞巨噬细胞合胞体滋养层细胞巨核细胞血小板产生破骨细胞激活造血干细胞多向细胞集落形成细胞Naka T, et al. Arthritis Res 2019; 4(Suppl 3):S233S242.增殖IL-6生物学功能 通过IL-6受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用 体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时 IL-6的生物学作用 IL-6 诱导肝脏CRP的产生和释放 IL-6诱导PCT的产生 炎症、脓毒症的早期敏感性“警示”标志物 随着疾病的进展IL-6水平逐渐升高降钙素原?降钙素原Procalciton

5、in降钙素原生理情况下降钙素的前体甲状腺N-Pro降钙素骨钙素NC157-6091-96116After P. Linscheid, Endocrinology 2019健康人PCT水平: 46.7 pg/ml (第97.5百分位置); 中位值 = 12.7 pg/ml*Morgenthaler N. et al., Clin Lab 2019, 48: 263-270降钙素原细菌感染机体多个组织均可产生健康人的降钙素原细菌感染患者降钙素原CalcitoninPCTMller B. et al., JCEM 2019降钙素原细菌感染可特异性诱导产生病毒感染时产生IFN- 阻断PCT产生，因此病

6、毒感染患者PCT水平升高不明显PCT只在感染的样本升高，在细菌污染的样本不升高病理情况下PCT的合成和释放Christ-Crain et al. 2019Linscheid et al. 2019IL-1与IL-1+ IFN- 诱导PCT产生的情况PCT反应疾病的严重程度随着疾病的进展水平持续升高PCT （ng/mL)1001050.50.05临床诊断脓毒症休克重度脓毒症脓毒症健康人脓毒症生物标记物IL-6-预警由 IL-1 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 1 小时CRP-辅助由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6产生后12-48 h 半衰期 约 20 hPCT-确诊由

7、内毒素, IL-6 and (?) not known 出现时间 IL-6产生24 hours后 半衰期 约 24 hPCTIL-6Mller B, et al. Crit Care Med (2000)Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med (2019)!PCT 脓毒症诊断的特异性指标PCT增加脓毒症诊断的准确性Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2019AUC=0.94AUC=0.77!PCT与感染和脓毒症的严重程度相关脓毒症 器官功能障碍肺炎Harbarth S et al. Am J Respir Crit C

8、are Med 2019, 164: 396-402Meisner M et al., Critical Care 2019, 3(1): 45-50 Krger S. et al., Eur Respir J 2019; 31: 349355PCT 指导抗生素的合理使用Christ-Crain et al., Lancet 2019, 363(9409): 600-607Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Apr 7 超过 50% 患者减少了抗生素的使用 同样的临床效果 抗生素使用周期缩短613天 同样的临床效果是否进行

9、抗生素治疗抗生素治疗的时间PCT反映抗生素治疗疗效抗生素治疗有效更换抗生素有效治疗失败Christ-Crain M et al. Chest 2019, 126(4):708sPCT 反映患者预后腹膜炎患者，死亡病例外伤患者，康复病例!PCT 反映脓毒症患者预后脓毒症SIRS脓毒症患者PCT初始浓度 1ng/mlPCT浓度快速下降 1ng/mlHarbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2019, 164: 396-402F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Apti

10、l 2019Crit Care Med. 2019 Jan;36(1):296-327 2019, 瑞典脓毒症指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2019:PCT .often useful“German sepsis guidelines, update 2019:德国脓毒症指南PCT用于脓毒症的早期诊断American College of Critical Care Medicineupdate 2019. PCT用于发热患者脓毒症的鉴别诊断 (推荐级别2级) PCT用于细菌感染的鉴别诊断PCT水平升高全身炎症反应(提示感染或者机体对感

11、染不能控制） 疾病进展高风险PCT水平较低（有临床症状和体征）局部感染亚急性心内膜炎无感染源感染的早期阶段 ( 6-12 小时后再次检测!)不同的病理情况PCT的临界值不同根据不同的临床情况选择相应的临界值 诊断 PCT 抗生素使用 （ng/ml) 呼吸道 外伤 COPD 感染发热白细胞异常低血压其他体征临床疑似脓毒症PCT检测PCT0.5 ng/mL0.5PCT2 ng/mLPCT2 ng/mL排除脓毒症脓毒症不能确诊脓毒症确诊12-24小时后再次检测PCT其他原因的全身感染反应局部感染检测是否有其他炎症原因查找感染源是否存在器官灌注不足抗生素治疗和对症治疗PCT 临床意义脓毒症诊断PCT

12、临床意义脓毒症病程的监测脓毒症检测PCTPCT每日下降30-50%PCT维持在高水平或持续升高每24小时检测PCT感染未控制发生新的感染抗脓毒症治疗12-24小时后再次检测PCTPCT每日下降30-50%持续数日感染控制每24小时重复检测PCT直至降至0.5 ng/mlPCT的水平 是否抗生素治疗 6-12小时后 （ng/ml)PCT 临床意义指导抗生素使用需再次检测PCT，以确定后续治疗方案PCT升高还可见于以下情况PCT水平升高（无细菌感染）：48hr内的新生儿外伤后暂时升高：多发外伤，大面积烧伤，大型术后（心脏、移植等）针对炎症介质级联反应信号通路的治疗 (OKT3, anti-lymp

13、hocyte globulins)某些肿瘤 (甲状腺髓样癌，小细胞肺癌和支气管肺癌）长时间的循环系统衰竭 (心源性休克，心肺机）YES!PCT 不受肾上腺皮质激素治疗的影响De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2019 Mar;34(3):518-522 健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg（圆形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）2.5小时后给予静脉注射脂多糖（4ng/Kg IV)，观察PCT水平的变化 * p 0.05 vs. Control group. NS, non significantPCT体外稳定性非常

14、好无需分析前特异性的检测无论放置4C 或25C 对PCT的检测均无影响样本反复冻溶稳定同样很高Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 2019PCT临床应用PCT临床意义改善临床诊断有效指导抗生素的使用对细菌感染诊断具有高特异性血液中的水平快速升高随着疾病进展和加重水平持续升高不受糖皮质激素的影响半衰期长超过24小时感染有效控制后水平快速下降结合临床背景进行个体化诊断和治疗检测简单方便，体内外稳定性高PCT临床主要应用科室感染和脓毒症的早期诊断ICU 急诊科病程监测和反应治疗疗效ICU / 病房 指导抗生素的使用是否接受抗生素治疗/ 指导抗

15、生素使用时间辅助临床诊断影像和微生物检测辅助是否应接受住院治疗的决策急诊科目录 PCT和IL-6在脓毒症中的应用骨转换标志物在骨质疏松中的应用骨骼结构结构:骨小梁为浓密的同质网络骨质疏松过程:矿物质缺乏对骨小梁的影响10倍于对骨皮质的影响 骨腔bone = Osteo (griech.)骨小梁的不断溶解导致骨质疏松的形成骨皮质 健康骨 疏松骨 * Abb.: H. Radspieler骨髓腔骨小梁 骨量的年龄变化曲线0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-

16、50%一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高 男性女性骨质疏松症定义一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为骨组织显薇结构受损骨矿成分比例减少骨质变薄，骨小梁数量减少导致骨脆性增加，骨折风险升高临床表现患者臀部、脊柱、腕部易骨折与年龄相关，女性多发于男性骨质疏松症的定义骨质疏松症的类型原发性骨质疏松症 年龄增加、绝经继发性骨质疏松症 某些疾病、药物 如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、长期卧床、激素类药物等骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及肿瘤1. 2019年美国每年估计（所有年龄） 3. 2019年美国每年估计（29岁女性 ）3. 2019年美

17、国每年估计（30岁女性 ） 4.2019年美国估计（新病例，所有年龄的女性）51015200骨质疏松性骨折1心脏病发作2中风3乳腺癌4年发病人数（10万）骨质疏松在绝经后妇女中更为常见01020304050607040-4950-5960-6970-7980-8940-4950-5960-6970-7980-89% 妇女1.325.453.360.253.80011.128.942.3脊柱股骨颈年龄范围年龄范围1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm270Woo et a

18、l. Osteopor Int (2019);12:289-293血清学检测项目分类骨转换标志物骨形成标志物骨再吸收标志物与骨转化有关的激素25-羟基维生素D3常用骨转换标志物骨形成标志物I型前胶原N端肽(PINP)血清碱性磷酸酶 （ALP）骨钙素(OC)骨源性碱性磷酸酶(BALP)I型前胶原C端肽 (PICP) 骨再吸收标志物血I型胶原羧基端降解产物（ -CrossLaps)尿钙/肌酐比值（Ca/Cr） 血浆抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b） 血I型胶原C端肽（S-CTX） 尿I型胶原C端肽（U-CTX） 尿I型胶原N端肽（U-NTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）

19、90%的骨基质是由I型胶原质组成的 ，I型原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端 在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。 每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生， 因而PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。 在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。P1NP(总骨1型前胶原氨基端延长肽) -CrossLaps(I型胶原交联羧基末端肽，氨基端肽)-Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断-Cross Laps从肾脏排出。骨重建包括

20、两个阶段：再吸收与形成-CrossLaps 是骨的重吸收指标P1NP 是 骨的合成代谢指标无创、灵敏和特异反映骨质疏松症的机制部分反映骨质量、骨强度药物疗效早期评判评估骨质疏松性骨折风险检测肿瘤骨转移进展骨转换标志物P1NP/-CrossLaps的优势P1NP/-CTX反映全身骨代谢变化IOF推荐监测和随访的指标36个月即能反映疗效和患者的依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准变化周期长（12年）不同方法测定结果不同少量放射性P1NP/-CrossLaps与骨密度（BMD）比较的优势治疗监控：1、治疗开始后3个月即可监测疗效2、鉴别服药不规范和未服药的

21、患者3、鉴别疗效差的患者P1NP/-CrossLaps评价骨质疏松治疗效果P1NP/-CrossLaps在治疗开始后3个月即可提供疗效信息BMD评估治疗的效果则要在后两年 合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果治疗监测合成治疗：用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。总P1NP增加超过40就 表明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 表明抗再吸收治疗是成功的。用

22、P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果治疗监测期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高 对治疗有反应的患者（）骨标志物维持在低水平上。 而对治疗无反应的患者（-）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。-CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成：依从性差其他原因吸收不良 酒精中毒活动受限糖皮质

23、激素治疗甲亢骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折。骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因治疗监测在检测基础值后1.3.6.9. 12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。-CrossLaps比BMD更早反映治疗效果治疗监测17 位绝经后妇女每天

24、服用 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron & 1000 mg 钙剂LSC LSC HRT+ BMD responseChristgau et al., Bone 2000;26:505-511HRT6月后-CrossLaps即显示变化,1年后BMD依然无显著变化 治疗监测P1NP/-CrossLaps监测骨质疏松治疗推荐流程诊断骨质疏松开始治疗,，检测标志物的基础值-CrossLaps-抗再吸收治疗total P1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物total P1NP或-CrossLaps抗再吸收治疗后-CrossLaps无明显降低抗再吸收治疗后-Cro

25、ssLaps明显下降（大于35-55%）合成代谢治疗后total P1NP无明显升高合成代谢治疗后total P1NP明显上升（大于40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案治疗前基础值，治疗后6个月，之后每612个月监控一次治疗前基础值，治疗后3个月，之后每612个月监控一次至少下降40至少增加40抗吸收治疗合成代谢治疗骨形成标志物total P1NP 治疗前基础值，治疗后3个月，每612个月监控一次至少下降3555抗吸收治疗骨吸收标志物-CrossLaps 检测间隔期望值治疗类型Elecsys P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建

26、议（IOF）血清标志物增高的妇女比正常或下降的骨标志物妇女前臂骨质丢失更加严重P1NP/-CrossLaps浓度增加与骨质丢失相关预后评估 Garnero et al. JBMR 2019:14P1NP/-CrossLaps升高提示绝经后妇女骨量丢失明显加快-CrossLaps与BMD降低成线性关系预后评估-5-3-1135-120-100-80-60-40-20020406080Elecsys b-CrossLaps Serum6个月后与基线比较的变化幅度BMD % after 2 Years-4-2024y = -16.695 x - 43.539R2 = 0.5019治疗后-CrossLaps下降