国通认证技术培训中心-食品毒理学与食品安全评价ppt课件

1、食品毒理学与食品平安评价第三章食品毒理学根底1.本章内容一、食品中外来化合物毒性作用的影响要素二、食品中物质的遗传毒理学三、食品化学物质的生殖毒性和发育毒性四、化学毒物的免疫毒性五、食品中化学物质的神经和神经行为毒理学2.一、食品中外来化合物毒性作用的影响要素化 学 结 构理 化 特 性不 纯 物 含 量毒 物 的生物学活性毒物进入机体的途径 3.1、外来要素1剂量dose 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量。是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的继续接触。吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量。是指外源化学物

2、穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量或生物有效剂量。是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。致死剂量lethal dose：在受试群体中导致50死亡的剂量称为半数致死剂量即LD50。它常用以比较不同化学物或食品的急性毒性的大小仅指急性毒性。未察看到效应剂量no observed effect level， NOEL：毒性实验以受试物不同剂量为纵坐标，相应的某种毒效应死亡或检测目的为横坐标，可绘出剂量效应曲线，NOEL代表最大无效应剂量。 4.2化学物性质 呈现毒性的前提是外源化学物被吸收。化学物在胃肠道中

3、吸收取决于它的分子量、在水或脂质介质中的溶解度以及荷电性或极性。不能吸收的有毒物质能经过损伤肠粘膜使营养素不能被吸收，或使体内水分漏入肠腔,能改动血液与肠腔液间的浸透压平衡，这也是毒性。肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为有毒或无毒。不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而使营养素不能吸收。所以不能吸收的物质不等于没有毒性。这点在食品毒理学实验中也有意义，很大剂量的某些受试物实践上影响着动物对饲料营养素的吸收。决议一个化学物毒性的最重要性质是它的化学反响性。高反响性的物质能与身体中的酶、核酸、激素、基因、神经细胞、细胞膜以及其他靶分子或位点作用，并干扰它们的功能。发生代谢转化或结合的物质能大大

4、地改动它的毒性，使之减毒或增毒。此外，凡在化学构造上与重要代谢物或营养素类似的物质几乎都有毒性 5.3化合物化学构造与毒性 化合物的化学构造化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性6.化合物化学构造与毒性 同系物的碳原子数烃基分子饱和度卤素取代羟基酸基和酯基氨基构型毒性7.4接触频数 接触期限和接触频率同样也影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。毒理学普通将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性实验。急性毒性实验定义为24小时内一次或多次染毒，亚急性毒性实验是指在1个月或短于1个月的反复染毒，亚慢性毒性实验是指在1个月至3个月的反复染毒，慢性毒性实验是指在3个

5、月以上的反复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性实验可统称为反复染毒实验。反复染毒引起毒作用的关键要素是接触频率，而不是接触期限。身体与化学物接触频数与剂量有关。对慢性毒性来说，有些毒物如化学致癌物一次接触也能够引起肿瘤。但有些致癌物，多次小剂量长期接触后毒性更易出现，如致癌亚硝胺类。多次接触使毒性损伤延续，有能够出现累积效应。多次接触本质上产生相对大的总剂量。对食品物质来说，通常是多次长期以及终生接触。所以，对食品物质的平安性评价着重思索多次、长期以及终生接触。8.5接触途径route of exposure实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽一样。在一样化合

6、物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽一样。静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮9.化学毒物产生毒性的能够途径 化学毒物吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调毒 性10.6膳食要素 膳食中的长链脂肪酸与有毒金属构成金属皂从而降低其吸收程度。抗坏血酸可防止胃肠中的亚硝化反响。膳食中脂肪促进或延缓脂溶性化合物的吸收。脂肪使胃排空减慢，因此使摄入的毒物的吸收也慢。与营养素或其他化学物共用自动运输系统的毒物能够被取代，如钙取代铅。11.机体的营养情况对于毒物的代谢、储存和毒性都有亲密影响。例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。脂肪酸缺乏可减少为微粒体酶的程度和活性

7、，使乙基吗啡等代谢减少。近年有一些学者研讨了限量饮食(dietary restriction，DR)对于动物的影响。DR是指给予动物应有饲料量的60，但补充足够的维生素和矿物质。 有研讨阐明：DR可以延伸动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱痛有抑制造用。动物实验证明了DR可添加大鼠肝和肾脏的GST活性，使致癌物所构成的加合物减少。6膳食要素12. 温 度 58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响: 55种化合物在36高温环境下毒性最大， 26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。 7其

8、他外来要素 光线、温度、气压等都影响化学物的毒性。光线的影响如光毒作用。13.气 湿 高气湿可呵斥冬季易散热，夏季不易散热，添加机体体温调理的负荷。 高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水协作用添加，进一步添加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤外表而延伸接触时间。14.季节或昼夜节律 化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。种属试 剂给药时间毒作用表现小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季

9、 睡眠时间最短15.2.内在要素毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物16.唾液腺肝脏胰腺口腔咽食道胃小肠大肠肛门消化的起始部位 初步消化淀粉消化吸收的主要部位吸收少量水无机盐 部分维生素蛋白质水和酒精初步消化 吸收的起始部位吸收少量消化系统的组成(最大)暂贮食物17.18.19.1肠道吸收与屏障 肠道是食物中外源化学物被吸收的第一屏障。小肠中大分子的吸收是经过肠粘膜细胞由受体介导的吞饮和非受体介导的胞饮来实现的。小肠壁中的淋巴样集结内的M细胞也把肠腔内的抗原转运到淋巴样集结内，后者受抗原刺激而产生lgA前体细胞。

10、所以新生儿很容易吸收饮食中的有毒大分子和病原菌与病毒。吸收少量大分子是个体发育的剩余对安康无妨。但假设吸收大量抗原或有毒物质就会出现问题； 某些疾病如过敏性胃肠炎，肠道炎症，病毒与细菌性肠炎，肠道寄生虫病，放射性肠炎都能够促进大分子的吸收与运输。20.2毒物与血浆蛋白和组织结合 血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合。这种结合会改动有效剂量而影响宿主的毒性效应，毒物与血浆蛋白有不同的亲和力，假设亲和力小的化学物被亲和力大的取代就会添加有效剂量也就是添加毒性。例如农药代谢物DDE和某些药物能取代与血浆结合的胆红素，游离的胆红素能分散到大脑组织中，使新生儿发生核黄疸kernicterus，对大脑严重

11、损伤。21.脂肪组织、骨、肾以及肝都是毒物结合的特殊组织。22. 脂溶性毒物及其代谢物能大量储存在脂肪组织，毒物在体内某些组织的储存暂时地降低了毒作用，特别是急性毒作用。然而，后来当毒物重新释出到血流中时毒性再出现。重金属铅就是例子。 肝也同样地大量与外源化学物结合，使血流中的浓度迅速降低，一种称为ligandin的肝蛋白质能与许多有机化合物结合，肝还能与有毒重金属如铅结合。肝的这种作用还与这些化合物的生物学转化中的重要作用一致。这种亲和力部分地解释为何肝容易受损伤。 肾也容易与某些类型外源化学物结合，如镉构成金属硫蛋白，可以作为对身体毒效应的特异性判别目的之一。23. 化学物在机体内发生化学

12、构造的改动过程，是其在体内消除的重要途径生物转化 Biotransformation 化学物代谢的部位 肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等.2.化学物在体内转化的两个步骤： I相反响 II相反响 化学物 代谢物 结合物 氧化、水解、复原等 结合化学物经生物转化后，其结局如下： 灭活、毒性降低 极性添加 产生毒性代谢物25.3排泄 excretion 化学物和毒物以原形或代谢产物方式经过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁.尿的构成肾小球肾小囊肾小管肾小球的滤过作用毛细血管含废物多血液(构成原尿)肾小管的重吸收作用(构成尿液)尿液含废物少血液27.3排除过程 被吸收的有毒化合物

13、主要排出途径是经尿和胆汁。 经尿排除:已吸收化合物的排出机制是被动肾小球滤过、小管滤过以及自动小管运输。大部分有毒物和其他化合物由肾小球过滤和自动小管运输来排除。根据尿pH的不同肾小管内的化合物能够经过被动分散而被再吸收，因此要看毒物是酸性或碱性，尿pH可以加速或延缓它经尿排除。所以，碱性尿有利酸性化合物排除，反之亦然。 经胆汁排除 血中许多有毒化合物是由肝经胆汁排除。显然，肝胆功能不良的人很能够对某些化合物毒性反响较严重。患病毒性肝炎的人能否比安康人对某些有毒化合物更敏感有待研讨。慢性酒精中毒的人能够也有同样问题。最后，肝胆系统发育未成熟的新生儿需求特别维护，使他她们防止摄入某些主要经胆汁排

14、泄的外源化学物。 其他排泄途径：经呼出气、汗液、唾液以及乳汁参与排泄有害化学物质，但比起上述经尿和经胆汁排泄来说重要性相对小些。但对饮奶的婴幼儿来说，乳汁还是重要的，牛奶甚至人奶能够含有药物、农药以及环境污染物，曾经在美国引起集体性非细菌性食物中毒。目前我国还少有对乳类的这方面的系统检测与研讨。28.4肠道微生态 肠道细菌对食物的发酵作用使肠内环境变酸，促进某些类型的反响，如亚硝胺构成，具有毒理学意义。肠道细菌对食品非营养组分的代谢作用也有重要毒理学意义：回肠远端的细菌具有高度代谢才干。在小肠上段未吸收的化合物在下段能够被其中的微生物降解为毒性更小或更大的产物，通常转化为更易吸收的衍生物。肠道

15、细菌的代谢类型很多，多数属于降解型。这些反响在食品平安性毒理学评价中有重要意义。29.幼儿的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入磺胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内胆红素游离并经过发育不完全的血脑屏障进入中枢神经系统而呵斥损害。老年人对于毒作用的敏感性常明显高于中、青年人，这与老年人多个系统或器官的功能出现下降有关。代谢速度变慢，使游离毒物在体内停留的时间延伸。5年龄与代谢才干30.6性别 有些化合物男性较敏感，有些那么女性较敏感。根据动物实验资料，急、慢性毒性的性别判别可到达56倍之大 31.3、化学物的结协作用两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有四种类型：相加作用协

16、同作用拮抗作用独立作用32.相加作用(additive effect) 指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。 例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫作用特点：毒物构造上为同系物，毒作用靶器官一样分子的构造相像、且组成上彼此相差一个或几个原子团，同系物必需符合同一通式。 化学物的结协作用33.化学物A效应B化学物B效应A靶器官相加作用34.化学物的结协作用独立作用(independent effect)由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不亲密，因此出现各自不同的毒效应。35.化学物A效应B化学物B效应A靶B

17、靶A独立作用36.化学物的结协作用协同作用(synergistic effect)多种化学物同时存在时的毒效应超越各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。37.化学物A效应B化学物B效应A靶器官化学物C效应C协同作用38.化学物的结协作用拮抗作用(antagonistic effect)多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和39.化学物A效应B化学物B效应A靶器官效应C拮抗作用40.二、食品中物质的遗传毒理学概述突变mutation)是遗传物质中任何可检测的能遗传的变异，但不包括遗传重组突变是可以遗传给子细胞，甚至延续给后代，可遗传的变异：由基因组成改动引起的变异，也指发

18、生在生殖细胞中的突变不可遗传的变异：仅仅由环境引起的变异或发生在体细胞中的突变41.概述可遗传变异的缘由父母的遗传物质重组基因突变：染色体畸变：染色体数目和构造的改动 突变自发突变:自然发生的突变，发生几率低诱发突变：被诱变剂诱发的突变42.概述遗传毒物诱变物，genotoxic agent外源化学物及其它环境要素能损伤机体的遗传物质，从而诱发突变，这些物质称为突变物或诱变物。致突变作用mutagenesis 引起细胞核中的遗传物质发生变化，而且这种变化伴随细胞分裂过程而传送的过程称为致突变作用。43.遗传学根底脱氧核糖核酸DNADeoxyribonucleic Acid核糖核酸RNARibo

19、nucleic Acid。遗传物质 核酸两条DNA链相互结合以及构成双螺旋的力是链间的碱基对所构成的氢键。碱基的相互结合具有严厉的配对规律，即腺嘌呤A与胸腺嘧啶T结合，鸟嘌呤G与胞嘧啶C结合，这种配对关系，称为碱基互补。A和T之间构成两个氢键，G与C之间构成三个氢键。44.DNA分子含有生物物种的一切遗传信息，分子量普通都较大。DNA为双链分子，其中大多数是链状构造大分子，也有少部分呈环状构造。遗传学根底45.1、化学毒物致突变的分类1基因突变: 1碱基置换 2移码突变 3大段损伤 2染色体畸变46.(1)基因突变(gene mutation) 1碱基置换(basepair substitut

20、ion) 指某一碱基配对性能改动 或零落所致的突变。 转换(transition) ：同类碱基的置换颠换(transvertion) ：不同类碱基的置换2移码突变 (frameshift mutation) 指发生一对或几对三对除外的碱基减少或添加，以致从受损点开场碱基序列完全改动，构成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。大段损伤指DNA链大段缺失或插入。 47.染色体的臂间倒位：断裂后中间片段倒转180o 后重接。染色体缺失：染色体丧失片断染色体构造异常的类型(2)、染色体畸变(chromosome aberration) 指染色体的构造改动 48.反复：在一套染色体里，一个染色体片断出现不止一次。易位：某染色体断下的片断接到另一染色体上。染色体构造异常的类型49.单位:万我国癌症死亡人数不断添加肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数的17.8、10.4和8.8。 50.正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？肿