医学免疫学：第7章 主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统

1、第七章 主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统Major Histocompatibility ComplexMHC基本概念1、组织相容性： (histocompatibility ） 不同个体间组织移植时供者与受者双方接受的程度。2、组织相容性抗原/移植抗原（transplantation antigen） ： 代表个体特异性的同种异型抗原。3、主要组织相容性抗原系统(MHAS)： 能引起强而迅速排斥反应的抗原。 (Major Histocompatibility Antigen System） 4、次要组织相容性抗原系统：基本概念5、主要组织相容性复合体(MHC): (Major Hist

2、ocompatibility Complex，MHC) 是编码MHAS的基因群，紧密连锁在同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。6、HLA复合体：人类的MHC。 其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为与基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。 H-2基因复合体：小鼠的MHC。MHC分子的主要生理功能: 提呈抗原肽 激活T细胞 启动特异性免疫应答MHC特点：多基因性、多态性、共显性表达第一节 HLA复合体及其产物位于第6号染色体短臂上全长3600kb含有224个基因位点 （128个功能性基因，96

3、个伪基因）发表于Nature,1999,401:921923 HLA复合体基因分类： 类基因 传统分类 类基因 类基因 经典HLA-类、类基因新近分类 免疫功能相关基因 免疫无关基因经典基因非经典基因基因组成蛋白酶体亚单位基因（PSMB） ：LMP 经典HLA-I类基因：有B、C、A三个基因座位 经典HLA-II类基因：D区，包括DP、DQ、DR三个亚区 免疫功能相关基因 免疫无关基因：如21羟化酶基因及一些假基因血清补体成分编码基因：抗原加工提呈相关基因： 非经典类基因：炎症相关基因：经典HLA-类和类基因及其编码产物 HLA-类 HLA-类位置 远离着丝点 近着丝点座位/亚区 B、C、A

4、DP、DQ、DR产物 HLA-类分子 HLA-类分子免疫功能相关基因及其编码产物 位置 名称 编码产物的主要功能类基因区 HLA-E、F、G等 免疫应答的负调节类基因区 PSMB8/9、TAP、DM等 参与抗原加工提呈类基因区 C4、C2、B因子 参与补体级联反应类基因区 TNF、HSP、MICA/B等 参与炎症反应 第二节 HLA-I类和II类分子的结构结合抗原肽由第15号染色体上相应基因编码CD8识别部位CD4识别部位重链(链)：为经典HLA-类基因编码产物轻链(2m)：第15号染色体上相应基因编码。 一、HLA-类抗原分子的结构肽结合区Ig样区胞质区跨膜区1.抗原肽结合区（1、2结构域）

5、： 结合抗原肽；决定HLA-类分子多态性2.Ig样区（3结构域、2m）： 3结构域结合Tc细胞表面CD8分子；2m维持HLA-类分子结构稳定性3.跨膜区：锚定4.胞质区：信息传递HLA-类分子的分区及各区主要功能二、HLA-类抗原分子的结构 由链和链组成，均为经典HLA-类基因编码产物。肽结合区Ig样区胞质区跨膜区1.抗原肽结合区（1、1结构域）： 结合抗原肽；决定HLA-类分子多态性2.Ig样区（2、2结构域）： 2结合Th细胞表面CD4分子3.跨膜区：锚定4.胞质区：信息传递HLA 类分子的分区及各区主要功能三、HLA-类与类分子肽结合槽的差异类分子：凹槽两端封闭，可容纳812个 氨基酸残

6、基组成的抗原肽。类分子：凹槽两端开放，可容纳1317个 氨基酸残基组成的抗原肽。四、与HLA分子结合的抗原肽的特点锚定位：抗原肽上与HLA分子凹槽相结合的部位。锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。能够与同一类HLA分子结合的抗原肽，锚定位和锚定残基往往相同或相似，即具有特定的共同基序。五、HLA分子与抗原肽相互作用的特点专一性：特定的HLA分子可依据所需要的共同基序选择性结合抗原肽。包容性：同一MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个T细胞克隆。 （共同基序中的“X”可变；同一MHC分子所要求的锚定残基不止一种）第三节 HLA-I类/II类分子的表达特点及分布一、表达特点：共显性表达二、 HLA-I类

7、抗原的分布 广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如滋养层细胞、神经细胞和成熟红细胞尚未检出类分子。三、 HLA-II类抗原的分布 主要分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等抗原递呈细胞表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关，如DC和成熟B细胞高表达，前B细胞不表达等。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。第四节 HLA-I类/II类抗原的主要功能一、引起移植排斥反应二、抗原提呈作用： MHC以其产物提呈抗原肽进而激活T细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。三、制约免疫细

8、胞间的相互作用 MHC限制性四、诱导胸腺内前T细胞分化抗原提呈作用APC将抗原裂解成小分子多肽片段，多肽片段与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达在APC表面，供抗原特异性T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞，启动特异性免疫应答反应。抗原提呈途径外源性抗原：主要以抗原肽- MHC类分子复合物方式提呈给CD4+T细胞。内源性抗原：主要以抗原肽- MHC类分子复合物方式提呈给CD8+T细胞。MHC限制性MHC restrictionRolf ZinkernaglePeter Doherty1974年发现Nobel Prize 1996淋巴脉络丛脑膜炎病毒MHC限制性在免疫应答过程中，

9、表达相同MHC分子的免疫细胞才能有效的相互作用。在APC与T细胞之间的相互作用中，T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。CD8分子识别结合MHC-类分子（3结构域） ，APC只能把Ag肽提呈给表达相同MHC-类分子的CD8+T细胞。即：APC与CD8+T细胞之间的相互作用受MHC-类分子限制。CD4分子识别结合MHC-类分子（2结构域） ，APC只能把Ag肽提呈给表达相同MHC-类分子的CD4+T细胞。即：APC与CD4+T细胞之间的相互作用受MHC-类分子限制。MHC限制性诱导胸腺内前T细胞分化直接识别：受者T细胞识别供者细胞表面完整的HLA分子。通过直接识别途径激活的T细胞频率达人体T

10、细胞库总克隆数1%10%，可引起强烈的急性排斥反应，但持续时间较短。间接识别：受者T细胞识别来源于供者HLA分子的、经受者APC加工处理的抗原肽。 通过间接识别途径激活的T细胞频率占人体T细胞库总克隆数10-610-4，在急性排斥反应的中、晚期及慢性排斥反应中起重要作用，持续时间较长。同种异体移植排斥反应的识别机制受者T细胞受者T细胞HLA-和类分子的特征比较基因位点/亚区 分子结构 Ag结合结构域 分布 识别和提呈抗原种类 结合T细胞表面分子制约T细胞亚群功能HLA-I类/II类抗原的结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能类 A,B,C链44KD2m1

11、2KD1+2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8结合，对CTL的识别起限制作用类 DR,DQ,DP链34KD链29KD1+1共显性APC,活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，对Th的识别起限制作用2m编码基因在第15号染色体第五节 HLA复合体的遗传特征一、单倍型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代遗传给子代。二、多态性现象 是指在一个随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，可编码多个基因产物的现象。 MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。 形成原因：1、HLA基因

12、结构变异 2、复等位基因 3、共显性 HLA多态性的产生意义1、 HLA的多态性从基因的储备上造就了对入侵病原体的反应性和易感性不同的个体，赋予物种极大的应变能力，是自然选择的结果，有利于维持人类的生存和延续。2、 实现对机体免疫应答的遗传控制：个体的遗传背景决定了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱。3、 使MHC成为个体的终身遗传标志。4、 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。 三、连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。第六节 HLA在医学上的意义HLA与器官移植：组织配型 移植器官不同，对HLA配型的要求不同 HLA各基因位点在配型中的重要性不同 举例：骨髓移植对配型要求最高；肝移植可以不配型；肾移植配HLA-DR、HLA-B、HLA-A位点。HLA